预防先兆子痫及其并发症的抗血小板药物

我们着手评估了抗血小板剂(如阿司匹林和双嘧达莫)预防女性怀孕期间出现先兆子痫从而改善她们及其孩子健康结局的效果。我们还想知道这些药物对母亲或婴儿是否有任何不良影响。

系统综述的问题是什么?

低剂量的阿司匹林是否有助于预防先兆子痫并减少37周前的早产、小于胎龄儿、婴儿死亡及其他的不良影响?

为什么这个问题很重要?

先兆子痫是一些女性在怀孕期间所经历的一种疾病,表现为高血压和蛋白尿。这种疾病可能会导致母亲及其婴儿出现严重并发症(事实上,它是导致妊娠期疾病和死亡的主要原因之一)。母亲的胎盘可能无法正常工作,这限制了胎儿的血液供应,使其面临发育不良、早产、或需要提前分娩的风险。先兆子痫会影响女性血液中的血小板,使它们更容易结块并导致血液凝结。抗血小板药物如阿司匹林,可防止凝血,并起到预防先兆子痫及其并发症的作用。

我们发现了哪些证据?

我们于2018年3月检索了随机对照试验。本综述纳入了77项试验,共涉及40249名女性及其婴儿,其中有三项试验(233名女性)的研究结果无法纳入。我们纳入了两种不同的格式的关于女性和婴儿结果的信息:有36项试验(34514名女性)报告了“个体病历资料”(individual participant data, IPD),即我们收到了每个受试者的个人信息;其余所有试验报告了“汇总数据”(aggregate data, AD),即每项研究报告了研究中受试者的平均信息。通过使用IPD,我们可以进行非常彻底和准确的分析;通过结合AD和IPD,我们可以纳入关于这个问题的所有可用信息。

其中9项试验纳入了超过1000名的女性,且所有这些大样本量试验的偏倚风险都为低偏倚风险。在所有的大样本量试验及大多数试验中,都使用低剂量阿司匹林作为干预措施。几乎所有的女性都是在妊娠12周后被招募进入试验的。大多数女性都有患先兆子痫的风险,试验纳入了血压正常、长期存在高血压或由于妊娠引起高血压的女性。高质量的证据表明,使用抗血小板剂可使先兆子痫的风险降低至18%,或不到六分之一(36716名女性,60项试验)。这意味着接受抗血小板药物治疗的每61名女性中,有一名女性能避免患先兆子痫。早产风险降低至9% (35212名女性,47项试验),分娩前后的婴儿死亡率降低至15% (35391名女性,52项试验)。抗血小板剂降低了小于胎龄儿(35761名母亲,50项试验)和严重不良妊娠结局(17382名母亲;13项试验)的发生风险。中等质量的证据表明,分娩后失血超过500mL(称为产后出血)的女性人数只有略微多于对照组(23769名母亲,19项试验),表明阿司匹林是安全的。剂量低于75毫克的阿司匹林似乎是安全的。更高的剂量可能效果更好,但我们不知道这是否会增加副作用。

这意味着什么?

低剂量的阿司匹林可以略微降低先兆子痫及其并发症的发生风险。由于本综述里的大多数女性在试验中使用的是低剂量的阿司匹林,因此对阿司匹林安全性的证据可能不适用于高剂量阿司匹林或其他的抗血小板制剂。进一步的研究应旨在纳入最有可能对低剂量阿司匹林治疗有反应的女性。虽然高剂量的阿司匹林可能更为有效,但还需要进一步的研究以确定高剂量对女性和婴儿而言是否更为有效和安全。

作者结论: 

给孕妇使用低剂量阿司匹林会带来小到中度的好处,包括减少先兆子痫(每1000名接受治疗的女性减少16例)、早产(每1000人接受治疗减少16例),小于胎龄儿(每1000人接受治疗减少7例)和胎儿或新生儿死亡(每1000人接受治疗减少5例)的发生。总体而言,对1000名女性使用抗血小板剂,可以减少20例妊娠的严重不良结局。所有这些结局的证据质量都为高。阿司匹林可能会略微增加产后出血超过500mL的风险,但出于对失血测量的临床异质性的考虑,这一结果的证据质量被降级为中等。抗血小板剂可能会略微增加胎盘早剥的风险,但由于事件发生数少且95%置信区间宽,这一结果的证据质量被降级为中等。

总体而言,抗血小板剂改善了妊娠结局,且在这些剂量下似乎是安全的。确定最有可能对低剂量阿司匹林治疗有反应的女性人群将会改善治疗的针对性。由于几乎所有参与这项研究的女性都是在妊娠12周后被纳入的,因此尚不清楚在妊娠12周之前开始治疗是否会有额外的好处而不增加任何副作用。虽然有一些迹象表明高剂量的阿司匹林可能会更有效,但需要进一步的研究来验证这一点。

阅读摘要全文
研究背景: 

先兆子痫与血管内产生的前列环素(一种血管扩张剂)不足以及血栓素(一种血管收缩剂和血小板聚集刺激剂)过量有关。这些观察引出了一个假设,即抗血小板药物,尤其是低剂量的阿司匹林,或许能预防或延迟先兆子痫的发展。

研究目的: 

评估抗血小板剂(如阿司匹林和双嘧达莫)对有患先兆子痫风险的女性的有效性和安全性。

检索策略: 

对于本次更新,我们检索了Cochrane妊娠和分娩组试验注册库(Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register)、ClinicalTrials.gov、世卫组织国际临床试验注册平台(the WHO International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP) (2018年3月30日)及所获研究的参考文献。我们在2019年9月更新了检索结果,并将结果添加到了待分类部分。

纳入排除标准: 

所有的随机试验将抗血小板剂与安慰剂或无抗血小板剂治疗进行了比较。如果有足够的信息,以摘要形式发表的研究也符合纳入标准。如果检索到且纳入的话,我们将在分析中纳入整群随机试验和个体随机试验。排除半随机研究。受试者为有患先兆子痫风险的孕妇。干预措施为使用抗血小板剂(如低剂量阿司匹林或双嘧达莫),将其与安慰剂或无抗血小板剂治疗进行比较。

资料收集与分析: 

两名综述作者独立进行试验的筛选纳入和资料提取。对于二分类结局,我们在意向性分析的基础上,计算相对危险度(risk ratio, RR)及其95%置信区间(confidence interval, CI)。在这次更新中,我们将个人信息可获的试验中的个体病历资料(IPD)与个人信息不可获的试验中的汇总数据(AD)合并在一起,以便进行可靠的亚组分析并纳入两项关键的新结局。我们对纳入研究的偏倚风险进行了评估,并采用GRADE创建了证据概要表。

主要结果: 

共纳入77项试验(涉及40249名女性及其婴儿),其中3项试验(涉及233名女性)没有为Meta分析提供资料。提供资料的试验中有9项大样本量试验(纳入超过1000名女性),占纳入女性总数的80%。尽管试验在许多国家都有进行,但这9项大样本试验都只涉及高收入和(或)高中收入国家的女性。共有36项试验(34514名女性)提供了IPD数据,包括除一项试验外的所有大样本量试验。在所有的大样本量试验及大多数试验中,都使用低剂量阿司匹林作为干预措施。大样本量试验的剂量为50毫克(1项试验,1106名女性),60毫克(5项试验,22322名女性),75毫克(1项试验,3697名女性),100毫克(1项试验,3294名女性)和150毫克(1项试验,1776名女性)。大多数研究为低偏倚风险或者偏倚风险不明确;所有大样本量试验都是低风险偏倚。

抗血小板剂与安慰剂/无治疗对比

使用抗血小板剂可使先兆子痫蛋白尿的风险降低至18% (36716名女性,60项试验,RR=0.82, 95%CI [0.77, 0.88];高质量证据),使一名女性受益所需治疗人数(number needed to treat for one women to benefit, NNTB)为 61 (95%CI [45, 92])。小于37周的早产的RR值略有降低(9%) (35212名女性,47项试验;RR=0.91, 95%CI [0.87, 0.95],高质量证据), NNTB为61 (95%CI [42, 114]),胎儿死亡、 新生儿死亡或出院前死亡降低了14% (35391名婴儿,52项试验;RR=0.85, 95%CI [0.76, 0.95];高质量证据),NNTB为197 (95%CI [115, 681])。抗血小板剂略微降低了小于胎龄儿的发生风险(35761名婴儿,50项试验;RR=0.84, 95%CI [0.76, 0.92];高质量证据),NNTB为146 (95%CI [90, 386],以及严重不良妊娠结局(包括孕产妇死亡、婴儿死亡、先兆子痫、小于胎龄儿及早产的综合结局)的发生风险(RR=0.90, 95%CI [0.85, 0.96]; 17382名女性;13项试验,高质量证据),NNTB为54 (95%CI [34, 132)。抗血小板剂可能会略微增加产后出血 > 500 mL的风险(23769名女性,19项试验;RR=1.06, 95%CI [1.00, 1.12];临床异质性导致的中等质量证据),它们可能会略微增加胎盘早剥的风险,尽管这项结局由于置信区间较宽(跨过了无效线),导致证据被降级(30775名女性;29项试验;RR=1.21, 95%CI [0.95, 1.54];中等质量证据)。

来自两项评估18月龄儿的大样本量试验的资料(共涉及5000多名儿童的结果)没有发现两组儿童在发育方面存在明显差异。

翻译备注: 

译者:曾梦遥(复旦大学),审校:申晨(北京中医药大学循证医学中心)。2020年5月5日。

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