硫唑嘌呤或6-巯嘌呤治疗活动性克罗恩病

硫唑嘌呤和6-巯嘌呤属于免疫抑制剂,其药理机制是通过阻断免疫系统来减轻炎症反应。本综述共纳入13项随机对照试验,涉及1211名受试者。研究发现,在诱导缓解克罗恩病方面,硫唑嘌呤和6-巯嘌呤可能比安慰剂(假药)更有效。有证据表明,在诱导缓解活动性克罗恩病方面,联用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗优于单用英夫利昔单抗。对皮质激素和免疫抑制剂治疗无效的患者,可用英夫利昔单抗这样的肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂来替代治疗。硫唑嘌呤和6-巯嘌呤可减少皮质激素的用量,因此可减轻应用皮质激素带来的副作用。然而这类药物起效缓慢,并可能导致罕见但严重的不良反应。对某些患者,这类药物会抑制具有抗感染作用的血细胞形成,易导致血栓形成,并且有偶发胰腺炎的可能。同时还可增加患淋巴瘤的风险。因此,需要仔细考量活动性克罗恩病患者是否给予此类药物。

作者结论: 

在诱导活动性克罗恩病的临床缓解和临床改善方面,硫唑嘌呤和6-巯嘌呤较安慰剂无明显优势。抗代谢药物治疗可能使患者减少激素的消耗。与接受安慰剂治疗的患者相比,服用抗代谢药物的患者更易发生不良事件。硫唑嘌呤在诱导减少激素的用量方面可能不如英夫利昔单抗。但是,联用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗比单用英夫利昔单抗更有效减少激素的用量。

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研究背景: 

临床对照试验结果表明,人们对硫唑嘌呤和6-巯嘌呤治疗活动性克罗恩病的疗效一直存在矛盾和争议。本文对meta分析进行更新,以评估此类药物对诱导缓解活动性克罗恩病的疗效。

研究目的: 

主要目的是确定硫唑嘌呤和6-巯嘌呤诱导缓解活动性克罗恩病的疗效和安全性。

检索策略: 

我们检索了MEDLINE、EMBASE和Cochrane Library数据库,检索时限为建库至2015年10月30日。还检索了综述类文献和会议记录以发现其他相关研究。

纳入排除标准: 

研究对象 :确诊为活动性克罗恩病的成年患者;干预措施:口服硫唑嘌呤或6-巯嘌呤;对照措施:安慰剂或有效疗法;研究类型:随机对照试验(RCT)。

资料收集与分析: 

资料是由两名研究者根据意向性治疗原则独立提取的。研究结局指标包括:临床缓解,临床改善,瘘管改善或愈合,激素减量,不良反应,因(严重)不良反应而停药。我们计算了每一项结局指标综合的相对危险度(RR)和95%置信区间(95%CI)。使用Cochrane偏倚风险工具评价纳入研究的方法学质量。使用GRADE标准评价支持每个结局的证据整体质量。

主要结果: 

共纳入13项关于硫唑嘌呤和6-巯嘌呤治疗成人克罗恩病的随机对照试验(共1211名患者):其中9篇以安慰剂做对照,6篇为阳性对照。纳入的大多数研究被评为低偏倚风险。硫唑嘌呤或6-巯嘌呤与安慰剂之间的临床缓解率可能存在较小的差异。接受抗代谢物治疗患者的临床缓解率为48%(95/197),而接受安慰剂治疗患者的缓解率为37%(68/183)(共5项研究,涉及380名患者;RR=1.23,95%CI[0.97-1.55];中等质量证据)。硫唑嘌呤或6-巯嘌呤与安慰剂之间的临床改善率可能存在较小的差异。接受抗代谢物治疗患者中有48%(107/225)达到了临床改善或缓解,而接受安慰剂治疗患者为36%(75/209)(共8项研究,涉及434名患者;RR=1.26,95%CI [0.98-1.62];中等质量证据)。硫唑嘌呤和安慰剂之间关于停用激素(定义为泼尼松剂量<10mg/天,同时维持缓解作用)存在的差异不大。服用硫唑嘌呤的患者中有64%(47/63)泼尼松的剂量减至<10mg/天,而安慰剂对照组为46%(32/70)(RR=1.34,95%CI[1.02-1.77];中等质量证据)。以GRADE系统来评价证据整体质量,由于数据较少,临床缓解、临床改善以及停用激素这三个结局为中等级别。

服用抗代谢药物组和安慰剂组在因(严重)不良事件停药方面没有显著的差异。服用抗代谢药物组因发生不良事件而停药的比例为10%,安慰剂组为5%(共8项研究,涉及510名患者;RR=1.70,95%CI[0.94-3.08];中等质量证据)。接受硫唑嘌呤治疗的患者中有14%报告了严重不良事件,而安慰剂组为4%(共2项研究,涉及216名患者;RR =2.57,95%CI [0.92-7.13];低质量证据)。安慰剂对照研究中报告的常见不良事件包括:过敏反应,白细胞减少,胰腺炎和恶心。 硫唑嘌呤在诱导减少激素的用量方面可能不如英夫利昔单抗。服用硫唑嘌呤的患者中有30%(51/170)减少了激素的用量,而服用英夫利昔单抗的患者为44%(75/169)(1项研究,涉及339例患者;RR=0.68,95%CI[0.51-0.90];中等质量证据)。在诱导减少激素的用量方面,联用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗可能优于单用英夫利昔单抗。联用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗组中有60%(116/194)的患者减少了激素的用量,而英夫利昔单抗组为48%(91/189)(2项研究,涉及383名患者;RR=1.23,95%CI[1.02-1.47];中等质量证据)。硫唑嘌呤或6-巯嘌呤疗法在减少激素的用量方面可能优于甲氨蝶呤(RR=1.13,95%CI[0.85-1.49];低质量证据),而与5-氨基水杨酸盐或柳氮磺吡啶比较的证据非常不确定(RR=1.24,95%CI[0.80-1.91];极低质量证据)。各种药物之间因不良事件造成停药的统计如下:硫唑嘌呤或6-巯嘌呤与甲氨蝶呤相比:RR=0.78,95%CI[0.23-2.71];极低质量证据;硫唑嘌呤或6-巯嘌呤与5-氨基水杨酸酯或柳氮磺胺吡啶相比:RR=0.98,95%CI[0.38-2.54];低质量证据;硫唑嘌呤与英夫利昔单抗相比:RR=1.47,95%CI[0.96-2.23];中等质量证据;联用硫唑嘌呤和英夫利昔单抗与单用英夫利昔单抗相比:RR=1.16,95%CI[0.75-1.80];中等质量证据。在阳性对照试验中常见的不良事件包括恶心、腹痛、发热和头痛。

翻译备注: 

原译者:冯硕(北京中医药大学循证医学中心),更新译者:马丽(兰州大学);原审校:梁宁,更新审校:李小玉(北京中医药大学循证护理研究中心)。2021年5月19日

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