ข้อความสำคัญ
เรามั่นใจเป็นอย่างยิ่งว่า tocilizumab (ยาที่ขัดขวางอินเตอร์ลิวคิน-6 (IL-6)) ช่วยลดจำนวนผู้ป่วยที่รักาาในโรงพยาบาลที่เสียชีวิตจาก COVID-19 ภายใน 28 วันหลังการรักษา อย่างไรก็ตาม อาจส่งผลให้อาการทางคลินิกดีขึ้นเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย (หมายถึงการออกจากโรงพยาบาลหรืออาการ COVID‐19 ดีขึ้น)
Sarilumab อาจส่งผลให้มีการดีขึ้นทางคลินิกเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย
เราพบการศึกษาจำนวนน้อยที่ประเมินยาที่ขัดขวาง IL-6 อื่นๆ ดังนั้นเราจึงไม่เชื่อมั่นเกี่ยวกับผลของยาเหล่านั้น
มีการศึกษาจำนวนน้อยที่ยังไม่ได้เผยแพร่ผลลัพธ์ใดๆ การศึกษาเหล่านี้รักษาคนจำนวนค่อนข้างน้อย และผลลัพธ์ของพวกเขาจะไม่เปลี่ยนแปลงสิ่งที่เราค้นพบในปัจจุบัน
IL-6 คืออะไร และมีบทบาทอย่างไรใน COVID‐19
Interleukin-6 (IL-6) เป็นโปรตีนชนิดหนึ่งที่เรียกว่า cytokine ซึ่งช่วยควบคุมระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IL-6 กระตุ้นการอักเสบเพื่อช่วยให้ร่างกายจดจำและต่อสู้กับการติดเชื้อเพื่อป้องกันตัวเองจากสารอันตราย เช่น ไวรัส
เมื่อคนติดเชื้อไวรัส COVID-19 อาจรบกวนการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้เกิดปฏิกิริยามากเกินไป เมื่อร่างกายสร้าง IL-6 อย่างต่อเนื่องเพื่อเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองนี้ จะทำให้เกิดการอักเสบในระดับสูงที่ทำลายร่างกายได้ ซึ่งอาจนำไปสู่อาการหายใจลำบาก อวัยวะล้มเหลว และเสียชีวิตได้
สารขัดขวาง IL-6 คืออะไร
IL-6 blockers เป็นยาที่หยุด IL-6 จากการทำงานโดยการขัดขวางสัญญาณจาก IL-6 ไปยังส่วนอื่น ๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งจะช่วยลดการอักเสบและอาจช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันต่อสู้กับ COVID-19 ในทางกลับกัน อาจลดความจำเป็นในการช่วยหายใจด้วยเครื่องช่วยหายใจ (เครื่องช่วยหายใจสำหรับผู้ป่วย) และลดจำนวนผู้เสียชีวิตจาก COVID-19 เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าปลอดภัยและมีประสิทธิภาพเมื่อใช้เพื่อรักษาสภาวะที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน 'ที่มีปฏิกิริยามากเกินไป' เช่น โรคไขข้ออักเสบ
เราต้องการค้นหาอะไร
เราต้องการทราบว่า IL-6 blockers เป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิผลสำหรับผู้ที่ติดเชื้อ COVID-19 หรือไม่ เมื่อเทียบกับการดูแลแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือกับยาหลอก (การรักษาหลอกที่ดูเหมือนกับยาที่กำลังทดสอบ แต่ไม่มียาออกฤทธิ์ใดๆ) เรามีความสนใจเป็นพิเศษในผลของตัวขัดขวาง IL-6 ต่อ:
– อาการของ COVID-19 ดีขึ้นหรือแย่ลง
- จำนวนผู้เสียชีวิต; และ
• ผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์และผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง
เราทำอะไร
เราสืบค้นการศึกษาที่ทดสอบว่ายาที่ขัดขวาง interleukin-6 สามารถรักษา COVID-19 ได้หรือไม่ เราสืบค้นการศึกษาแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม ซึ่งกลุ่มตัวอย่างที่ได้รับการรักษาได้รับการคัดเลือกเข้ากลุ่มแบบสุ่ม เราได้เปรียบเทียบและสรุปผลการศึกษา เราใช้วิธีการที่เป็นมาตรฐานในการให้คะแนนความเชื่อมั่นในหลักฐาน ความเชื่อมั่นจะขึ้นอยู่กับคุณลักษณะของการศึกษา เช่น การออกแบบการศึกษาและจำนวนผู้เข้าร่วม
เราพบอะไร
เราพบการศึกษา 32 ฉบับใน 12,160 คนที่เป็น COVID‐19 อายุเฉลี่ยของอยู่ที่ 56 ถึง 75 ปี และ 66% ของผู้เข้าร่วมเป็นผู้ชาย การศึกษาเกิดขึ้นที่โรงพยาบาลในประเทศต่างๆ ทั่วโลก การศึกษา 8 ฉบับได้รับทุนสนับสนุนจากบริษัทยา
ยาที่ทดสอบมากที่สุดคือ tocilizumab และ sarilumab
เราพบการศึกษาที่ลงทะเบียนเพิ่มเติม 17 รายการ เกี่ยวกับยาปิดกั้น IL-6 เพื่อรักษา COVID‐19 ซึ่งการศึกษาเหล่านี้ยังไม่มีการเผยแพร่ผลการศึกษา จากการศึกษาเหล่านี้ มีการศึกษา 10 ฉบับเสร็จสิ้นแล้วหรือยังอยู่ระหว่างดำเนินการ การศึกษา 7 ฉบับ ถูกยกเลิก
อะไรคือผลลัพธ์หลักของการการทบทวนวรรณกรรมของเรา
เมื่อเทียบกับยาหลอกหรือการรักษามาตรฐาน การรักษาด้วย tocilizumab:
‐ ลดจำนวนผู้ป่วย COVID-19 ที่เสียชีวิตจากสาเหตุใดๆ ก็ตามที่ประมาณ 28 วัน
‐ อาจสร้างความแตกต่างเล็กน้อยหรือไม่มีความแตกต่างเลยในเรื่องการดีขึ้นทางคลินิกที่เวลาประมาณ 28 วัน;
‐ อาจให้ผลลัพธ์ที่แตกต่างเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในแง่ของอาการไม่พึงประสงค์
เราไม่เชื่อมั่นเกี่ยวกับผลของการรักษา tocilizumab ใน:
‐ การดีขึ้นทางคลินิกที่ประมาณ 60 วัน;
- ความรุนแรงของ COVID‐19; นั่นคือ จำนวนผู้ป่วยที่ต้องใช้เครื่องช่วยหายใจหรือการช่วยเหลืออวัยวะเพิ่มเติม หรือเสียชีวิตด้วย COVID‐19 ที่ประมาณ 28 วัน
- จำนวนผู้ป่วยที่เสียชีวิตจากสาเหตุใด ๆ ที่ประมาณ 60 วัน
เมื่อเทียบกับยาหลอกหรือการรักษามาตรฐาน การรักษาด้วย sarilumab:
- อาจสร้างความแตกต่างเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในการดีขึ้นทางคลินิก (หมายถึงออกจากโรงพยาบาลหรืออาการดีขึ้นของ COVID‐19) ที่ประมาณ 28 วัน
เราไม่เชื่อมั่นเกี่ยวกับผลการรักษาและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของ sarilumab, clazakizumab, olokizumab, siltuximab และ levilimab เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกหรือการรักษามาตรฐาน
ข้อจำกัดของหลักฐานคืออะไร
ความเชื่อมั่นของเราในผลของ clazakizumab, olokizumab, siltuximab และ levilimab นั้นถูกจำกัดเนื่องจากจำนวนการศึกษาที่ดำเนินการน้อยและคนจำนวนน้อยที่รวมอยู่ในการศึกษาเหล่านี้ เราไม่สามารถประเมินความแปรผันของผลกระทบเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงการรักษามาตรฐานที่มีให้ และเราไม่สามารถเห็นได้ว่าผลนั้นแตกต่างกันในคนที่มีอายุหรือเพศต่างกันหรือไม่
การทดลองส่วนใหญ่ที่รวมอยู่ในการทบทวนวรรณกรรมของเราดำเนินการก่อนที่จะมีสายพันธ์ที่แตกต่างกันและก่อนที่จะมีการเผยแพร่วัคซีนในวงกว้าง
หลักฐานนี้เป็นปัจจุบันแค่ไหน
หลักฐานมีถึงวันที่ 7 มิถุนายน 2022
Read the full abstract
มีรายงานว่าผู้ที่ติดเชื้อ COVID-19 และมี autoantibodies ต่อต้าน type I interferons ที่มีอยู่ก่อน มีแนวโน้มที่จะเกิด inflammatory cytokine storm ซึ่งทำให้เกิดอาการทางเดินหายใจรุนแรง เนื่องจาก interleukin 6 (IL-6) เป็นหนึ่งใน cytokines ที่หลั่งออกมาในระหว่างกระบวนการอักเสบนี้ จึงมีการใช้สารขัดขวาง IL-6 ในการรักษาผู้ที่ติดเชื้อ COVID-19 ขั้นรุนแรง
วัตถุประสงค์
เพื่อปรับปรุงหลักฐานเกี่ยวกับประสิทธิผลและความปลอดภัยของสารขัดขวาง IL-6 เมื่อเทียบกับการดูแลมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอกสำหรับผู้ที่ติดเชื้อ COVID-19
วิธีการสืบค้น
เราค้นหาthe World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform, Living OVerview of Evidence (L·OVE) และ Cochrane COVID-19 Study Register เพื่อค้นหาการศึกษาในวันที่ 7 มิถุนายน 2022
เกณฑ์การคัดเลือก
เรารวมการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCTs) ที่ประเมิน IL-6 blocking agents กับการดูแลแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียว หรือการใช้ยาหลอกสำหรับผู้ที่ติดเชื้อ COVID-19 โดยไม่คำนึงถึงความรุนแรงของโรค
การรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูล
นักวิจัยคู่หนึ่งทำการเลือกการศึกษา คัดลอกข้อมูล และประเมินความเสี่ยงของอคติอย่างอิสระ เราประเมินความเชื่อมั่นของหลักฐานโดยใช้วิธี GRADE สำหรับผลลัพธ์ที่วิกฤติและสำคัญทั้งหมด ในการปรับปรุงนี้ เราแก้ไขโปรโตคอลของเราเพื่อปรับปรุงวิธีการที่ใช้สำหรับการจัดระดับของหลักฐานโดยกำหนดความค่าแตกต่างน้อยที่สุดที่สำคัญสำหรับผลลัพธ์ที่สำคัญมาก
ผลการวิจัย
การปรับปรุงนี้มีการทดลองเพิ่มเติม 22 ฉบับ รวมเป็นการทดลองทั้งหมด 32 ฉบับ ซึ่งมีผู้เข้าร่วม 12,160 คน ทั้งหมดเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยโรค COVID-19 เราพบ RCTs 17 ฉบับที่ลงทะเบียนที่ประเมิน IL-6 blocking agents โดยไม่มีผลลัพธ์ ณ วันที่ 7 มิถุนายน 2022
ช่วงอายุเฉลี่ยตั้งแต่ 56 ถึง 75 ปี; 66.2% (8051/12,160) ของผู้เข้าร่วมที่ลงทะเบียนเป็นผู้ชาย การทดลอง 1 ใน 3 (11/32) ของการทดลองที่รวมอยู่นั้นควบคุมด้วยยาหลอก การศึกษา 22 ฉบับ ได้รับการตีพิมพ์ใน peer-reviewed journals, 3 ฉบับได้รับการรายงานเป็นแบบพิมพ์ล่วงหน้า, 2 ฉบับ มีผลที่โพสต์เฉพาะในการลงทะเบียน และผลลัพธ์จากการทดลอง 5 ฉบับถูกดึงมาจาก meta-analysis อื่น การศึกษา 8 ฉบับได้รับทุนจากบริษัทยา
การศึกษา 26 ฉบับที่รวบรวมไว้เป็นการทดลองแบบหลายศูนย์ ซึ่ง 4 ฉบับเป็นแบบหลายประเทศและ 22 ฉบับ ดำเนินการในประเทศเดียว การรับสมัครผู้เข้าร่วมเกิดขึ้นระหว่างเดือนกุมภาพันธ์ 2020 ถึงมิถุนายน 2021 โดยมีระยะเวลาการลงทะเบียนเฉลี่ย 21 สัปดาห์ (ช่วง 1 ถึง 54 สัปดาห์) การทดลอง 19 ฉบับ (60%) มีการติดตามผล 60 วันหรือมากกว่า ความรุนแรงของโรคมีตั้งแต่ระดับเล็กน้อยไปจนถึงวิกฤติ สัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่ได้รับการใส่ท่อช่วยหายใจเมื่อเข้าร่วมการศึกษายังแตกต่างกันไปตั้งแต่ 5% ถึง 95% มีเพียงการทดลอง 6 ฉบับเท่านั้นที่รายงานสถานะการได้รับวัคซีน ไม่มีผู้เข้าร่วมการฉีดวัคซีนรวมอยู่ในการทดลองเหล่านี้ และมีการทดลอง 17 ฉบับดำเนินการก่อนที่จะมีการเปิดตัวการฉีดวัคซีน
เราประเมินทั้งหมด 6 การรักษา โดยแต่ละการรักษาเปรียบเทียบกับยาหลอกหรือการดูแลมาตรฐาน การทดลอง 20 ฉบับ ประเมิน tocilizumab, 9 ฉบับประเมิน sarilumab และ 2 ฉบับประเมิน clazakizumab มีเพียงการทดลองเดียวที่รวมไว้สำหรับแต่ละ IL-6 blocking agents อื่นๆ (siltuximab, olokizumab, และ levilimab) การทดลอง 2 ฉบับประเมินมากกว่า 1 การรักษา
ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ tocilizumab and sarilumab เมื่อเปรียบเทียบกับการดูแลมาตรฐานหรือยาหลอกสำหรับการรักษา COVID-19
ในวันที่ (D) 28 tocilizumab และ sarilumab อาจส่งผลให้มีการปรับปรุงทางคลินิกเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย (tocilizumab: risk ratio (RR) 1.05, ช่วงความเชื่อมั่น 95% (CI) 1.00 ถึง 1.11; RCTs 15 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 6116 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นปานกลาง sarilumab: RR 0.99, 95% CI 0.94 ถึง 1.05; RCTs 7 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 2425 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นปานกลาง) สำหรับการดีขึ้นทางคลินิกที่ ≥ D60 ความเชื่อมั่นของหลักฐานต่ำมากสำหรับทั้ง tocilizumab (RR 1.10, 95% CI 0.81 ถึง 1.48; RCT 1 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 97 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำมาก) และ sarilumab (RR 1.22, 95% CI 0.91 ถึง 1.63; RCTs 2 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 239 คน หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำมาก)
ผลของ tocilizumab ต่อสัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มี WHO Clinical Progression Score (WHO-CPS) ระดับ 7 หรือสูงกว่านั้นยังคงไม่เชื่อมั่นที่ D28 (RR 0.90, 95% CI 0.72 ถึง 1.12; RCTs 13 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 2117 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำ) และสำหรับ sarilumab มีความไม่เชื่อมั่นมาก (RR 1.10, 95% CI 0.90 ถึง 1.33; RCTs 5 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 886 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำมาก)
Tocilizumab ลดการเสียชีวิตจากสาเหตุทั้งหมดที่ D28 เมื่อเทียบกับการดูแลมาตรฐาน/ยาหลอก (RR 0.88, 95% CI 0.81 ถึง 0.94; RCTs 18 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 7428 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นสูง) หลักฐานเกี่ยวกับผลของ sarilumab ต่อผลลัพธ์นี้มีความไม่เชื่อมั่นมาก (RR 1.06, 95% CI 0.86 ถึง 1.30; RCTs 9 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 3305 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำมาก)
หลักฐานไม่เชื่อมั่นสำหรับการเสียชีวิตจากสาเหตุทั้งหมดที่ ≥ D60 สำหรับ tocilizumab (RR 0.91, 95% CI 0.80 ถึง 1.04; 9 RCTs, ผู้เข้าร่วม 2775 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำ) และไม่เชื่อมั่นมากสำหรับ sarilumab (RR 0.95, 95% CI 0.84 ถึง 1.07; RCTs 6 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 3379 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำมาก)
Tocilizumab อาจให้ผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีความแตกต่างในความเสี่ยงของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (RR 1.03, 95% CI 0.95 ถึง 1.12; RCTs 9 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 1811 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นปานกลาง) หลักฐานเกี่ยวกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของ sarilumab ไม่เชื่อมั่น (RR 1.12, 95% CI 0.97 ถึง 1.28; RCTs 4 ฉบับ, ผู้เข้าร่วม 860 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำ)
หลักฐานเกี่ยวกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงไม่เชื่อมั่นอย่างมากสำหรับ tocilizumab (RR 0.93, 95% CI 0.81 ถึง 1.07; RCTs 16 ฉบับ; ผู้เข้าร่วม 2974 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำมาก) และไม่เชื่อมั่นสำหรับ sarilumab (RR 1.09, 95% CI 0.97 ถึง 1.21; RCTs 6 ฉบับ; ผู้เข้าร่วม 2936 คน; หลักฐานความเชื่อมั่นต่ำ)
ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ clazakizumab, olokizumab, siltuximab และ levilimab เทียบกับการดูแลมาตรฐานหรือยาหลอกสำหรับการรักษา COVID-19
หลักฐานเกี่ยวกับผลของ clazakizumab, olokizumab, siltuximab และ levilimab มาจากการศึกษา 1 หรือ 2 ฉบับสำหรับสารยับยั้งแต่ละชนิด และไม่เชื่อมั่นหรือไม่เชื่อมั่นมาก
ข้อสรุปของผู้วิจัย
ในผู้ที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วย COVID-19 ผลลัพธ์แสดงให้เห็นถึงผลดีของ tocilizumab ต่อการตายจากทุกสาเหตุในระยะสั้น และอาจมีความแตกต่างกันเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในความเสี่ยงของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เมื่อเทียบกับการดูแลมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอก อย่างไรก็ตาม ทั้ง tocilizumab and sarilumab อาจส่งผลให้มีการดีขึ้นทางคลินิกเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยที่วันที่ 28
หลักฐานสำหรับผลของ sarilumab และสารปิดกั้น IL-6 อื่น ๆ ต่อผลลัพธ์ที่สำคัญนั้นไม่เชื่อมั่นหรือไม่เชื่อมั่นมาก การทดลองส่วนใหญ่ที่รวมอยู่ในการทบทวนวรรณกรรมของเราดำเนินการก่อนที่จะมีสายพันธ์ที่แตกต่างกันเกิดขึ้นและก่อนที่จะมีการใช้วัคซีนในวงกว้าง
ขณะนี้มี RCTs ของสารปิดกั้น IL-6เพิ่มเติมอีก 17 ฉบับ ที่ลงทะเบียนโดยยังไม่มีการรายงานผลลัพธ์ จำนวนการศึกษาที่รอดำเนินการและจำนวนผู้เข้าร่วมที่วางแผนไว้มีน้อย ดังนั้น เราจะไม่เผยแพร่การอัปเดตเพิ่มเติมของการทบทวนวรรณกรรมนี้
แปลโดย ศ.นพ.ภิเศก ลุมพิกานนท์ ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น 11 มิถุนายน 2023 Edit โดย ผกากรอง 4 ตุลาคม 2023
