Porque é que esta revisão é importante?
As pessoas com perturbação de pânico são profundamente afetadas por esta doença, enfrentando frequentemente dificuldades no trabalho, nos estudos e na vida social ou familiar. Queríamos avaliar quais os medicamentos mais eficazes e seguros, caso existam. Em particular, o nosso objetivo era avaliar se os resultados da meta-análise em rede eram suficientemente válidos para identificar os melhores medicamentos, de modo a melhorar os cuidados. Estas análises também deram origem a sugestões de investigação futura para reduzir as principais incertezas das evidências.
Quem são os interessados nesta revisão?
A investigação nesta Revisão Cochrane interessará a:
- pessoas que decidem a política e influenciam as decisões sobre a prescrição de medicamentos para a perturbação de pânico;
- pessoas que prescrevem estes medicamentos a pessoas com perturbações de pânico;
- pessoas com perturbações de pânico;
- aqueles que os apoiam e cuidam deles.
O que queríamos investigar?
Queríamos descobrir até que ponto os antidepressivos, as benzodiazepinas e as azapironas funcionam para melhorar os sintomas da perturbação de pânico em adultos (ou seja, pessoas com 18 anos ou mais).
Queríamos saber qual o efeito destes medicamentos:
- nos sintomas da perturbação de pânico;
- no abandono dos estudos envolvidos na meta-análise, como medida dos efeitos secundários da medicação;
- na recuperação: deixar de preencher os critérios de diagnóstico da perturbação de pânico;
- na resposta ou remissão: pontuações numa escala que indicam uma redução importante do pânico ou o facto de deixar de sentir pânico;
- na redução da frequência dos ataques de pânico;
- na redução da agorafobia (medo de estar em situações em que a fuga pode ser difícil ou de que a ajuda não esteja disponível se as coisas correrem mal).
O que fizemos?
Pesquisámos em bases de dados eletrónicas e registos de estudos para encontrar todos os estudos relevantes. Incluímos apenas ensaios controlados aleatorizados (um tipo de estudo em que os participantes são atribuídos a um grupo de tratamento através de um método aleatório) que compararam o tratamento com antidepressivos, benzodiazepinas, azapironas e placebo em adultos com um diagnóstico de perturbação de pânico, com ou sem agorafobia. Incluímos apenas estudos em que os pacientes e os médicos não sabiam qual o tratamento que tinham recebido. Foram incluídos 70 estudos nesta revisão, com um total de 12.703 participantes. A data da nossa pesquisa foi 26 de maio de 2022.
O que é que a evidência desta revisão nos diz?
- Verificámos que a maioria dos medicamentos pode ser mais eficaz no resultado da resposta do que o placebo. Em particular, o diazepam, o alprazolam, o clonazepam, a paroxetina, a venlafaxina, a clomipramina, a fluoxetina e o adinazolam apresentaram o efeito mais forte. Além disso, a maioria dos medicamentos estava associada a um risco reduzido ou semelhante ao risco de abandono do tratamento com placebo. O alprazolam e o diazepam foram associados a uma taxa de abandono mais baixa em comparação com o placebo e foram classificados como os mais bem tolerados de todos os medicamentos examinados.
- A maioria dos medicamentos pode ter sido mais eficaz do que o placebo na remissão dos sintomas da perturbação de pânico e os seus efeitos foram clinicamente significativos. Em termos de redução das pontuações na escala de pânico, a brofaromina, o clonazepam e a reboxetina parecem ter as reduções mais fortes nos sintomas de pânico em comparação com o placebo, mas os resultados basearam-se num único ensaio ou em ensaios muito pequenos. Relativamente ao resultado da frequência dos ataques de pânico, apenas o clonazepam e o alprazolam mostraram uma forte redução na frequência dos ataques em comparação com o placebo. As reduções mais acentuadas dos sintomas de agorafobia foram registadas com o citalopram, a reboxetina, o escitalopram, a clomipramina e o diazepam, em comparação com o placebo.
- Se considerarmos as classes de medicamentos em conjunto (inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (IRSNs), antidepressivos tricíclicos (ADTs), inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) e benzodiazepinas), todas as classes de medicamentos examinadas foram mais eficazes do que o placebo. Os ADTs como classe foram classificados como os mais eficazes, seguidos pelas benzodiazepinas e pelos IMAOs. Os ISRSs, como classe, ficaram em quinto lugar em média, enquanto os IRSNs ficaram em último lugar.
- Se as classes de medicamentos forem comparadas entre si para o resultado da resposta, não se encontram diferenças entre as classes. Relativamente ao resultado de abandono, as benzodiazepinas foram a única classe associada a um menor abandono do que o placebo, e foram classificadas em primeiro lugar em termos de tolerabilidade. As outras classes não mostraram qualquer diferença nas desistências em comparação com o placebo.
- É importante notar que, enquanto a qualidade dos estudos que compararam antidepressivos com placebo foi aceitável, a qualidade dos estudos que compararam benzodiazepinas com placebo e antidepressivos foi baixa. Este facto pode limitar o grau de certeza dos nossos resultados.
- A nossa revisão tem limitações, uma vez que se baseia em estudos de curta duração.
O que deve acontecer a seguir?
- Quase todos os estudos examinados nesta meta-análise em rede foram de curta duração. No caso das benzodiazepinas, tem havido um debate considerável sobre se podem ser utilizadas a longo prazo, dada a sua propensão para o abuso e o possível risco de tolerância. É necessária mais investigação sobre os seus efeitos a longo prazo (ou seja, mais de oito semanas e talvez até um ano).
- Será importante avaliar sistematicamente a eficácia dos medicamentos em comparação com as terapias de conversação, talvez numa meta-análise em rede. Os dados relativos à depressão parecem mostrar que as psicoterapias podem conduzir a um efeito mais duradouro. O mesmo se pode aplicar às perturbações de ansiedade em geral e à perturbação de pânico em particular, sendo necessário investigar este facto.
Ler o resumo científico
Um ataque de pânico é um período discreto de medo ou ansiedade que tem um início rápido e atinge um pico dentro de 10 minutos. Os principais sintomas envolvem sistemas corporais, como coração acelerado, dor no peito, suores, tremores, tonturas, rubor facial, agitação do estômago, desmaios e dispneia. Outros sintomas reconhecidos de ataques de pânico envolvem cognições de medo, como o medo de colapso, de enlouquecer ou de morrer, e desrealização (a sensação de que o mundo é irreal). A perturbação de pânico é comum na população em geral, com uma prevalência de 1% a 4%. O tratamento da perturbação de pânico inclui intervenções psicológicas e farmacológicas, incluindo antidepressivos e benzodiazepinas.
Objetivos
Comparar, através de uma meta-análise em rede, medicamentos individuais (antidepressivos e benzodiazepinas) ou placebo em termos de eficácia e aceitabilidade no tratamento agudo da perturbação de pânico, com ou sem agorafobia.
Classificar os fármacos ativos individuais para a perturbação de pânico (antidepressivos, benzodiazepinas e placebo) de acordo com a sua eficácia e aceitabilidade.
Classificar as classes de medicamentos para a perturbação de pânico (inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (IRSN), antidepressivos tricíclicos (ADT), inibidores da monoamina oxidase (IMAO) e benzodiazepinas (BDZ) e placebo) de acordo com a sua eficácia e aceitabilidade.
Explorar a heterogeneidade e a inconsistência entre as evidências diretas e indiretas numa meta-análise em rede.
Métodos de busca
Pesquisámos o Registo Especializado em Perturbações Mentais Comuns da Cochrane, CENTRAL, CDSR, MEDLINE, Ovid Embase e PsycINFO até 26 de maio de 2022.
Critério de seleção
Incluímos ensaios controlados aleatorizados (ECAs) em pessoas com idade igual ou superior a 18 anos, de ambos os sexos e de qualquer etnia, com perturbação de pânico clinicamente diagnosticada, com ou sem agorafobia. Incluímos ensaios clínicos que compararam a eficácia de antidepressivos e benzodiazepinas entre si ou com um placebo.
Coleta dos dados e análises
Dois autores examinaram independentemente os títulos/resumos e os textos completos, extraíram os dados e avaliaram o risco de viés. Analisámos dados dicotómicos e contínuos como rácios de risco (RRs), diferença entre médias (DM) ou diferença entre médias estandardizada (DME): resposta ao tratamento (p.e. melhoria substancial do estado basal definida pelos investigadores originais: resultado dicotómico), número total de desistências devido a qualquer razão (como medida aproximada da aceitabilidade do tratamento: resultado dicotómico), remissão (p.e. estado final satisfatório, tal como definido pela avaliação global dos investigadores originais: resultado dicotómico), escalas de sintomas de pânico e avaliação global (resultado contínuo), frequência dos ataques de pânico (registados, por exemplo, por um diário de pânico; resultado contínuo), agorafobia (resultado dicotómico). Avaliámos o grau de certeza da evidência utilizando análises de limiar.
Principais resultados
Incluímos 70 estudos nesta revisão. O tamanho das amostras variou entre 5 e 445 participantes em cada braço, e o tamanho total da amostra por estudo variou entre 10 e 1.168. Trinta e cinco estudos incluíram amostras com mais de 100 participantes.
Há evidências de 48 ECAs (N = 10.118) de que a maioria dos medicamentos é mais eficaz no resultado da resposta do que o placebo. Em particular, o diazepam, o alprazolam, o clonazepam, a paroxetina, a venlafaxina, a clomipramina, a fluoxetina e o adinazolam apresentaram o efeito mais forte, sendo o diazepam, o alprazolam e o clonazepam os mais eficazes. Encontrámos heterogeneidade na maior parte das comparações, mas as nossas análises de limiares sugerem que é pouco provável que isso tenha impacto nos resultados da meta-análise em rede.
Os resultados de 64 ECAs (N = 12.310) sugerem que a maioria dos medicamentos está associada a um risco reduzido ou semelhante ao risco de abandono do tratamento com placebo. O alprazolam e o diazepam foram associados a uma taxa de abandono mais baixa em comparação com o placebo e foram classificados como os mais bem tolerados de todos os medicamentos examinados.
Trinta e dois ECAs (N = 8.569) foram incluídos no resultado da remissão. A maioria dos medicamentos foi mais eficaz do que o placebo, nomeadamente a desipramina, a fluoxetina, o clonazepam, o diazepam, a fluvoxamina, a imipramina, a venlafaxina e a paroxetina, e os seus efeitos foram clinicamente significativos. Entre estes medicamentos, a desipramina e o alprazolam foram os mais bem classificados.
Trinta e cinco ECAs (N = 8.826) foram incluídos no resultado contínuo de redução das pontuações da escala de pânico. A brofaromina, o clonazepam e a reboxetina apresentaram as reduções mais acentuadas dos sintomas de pânico em comparação com o placebo, mas os resultados basearam-se num único ensaio ou em ensaios muito pequenos.
Quarenta e um ECAs (N = 7.853) foram incluídos no resultado da frequência de ataques de pânico. Apenas o clonazepam e o alprazolam mostraram uma forte redução na frequência dos ataques de pânico, em comparação com o placebo, e foram classificados em primeiro lugar.
Vinte e seis ECAs (N = 7.044) forneceram dados para a agorafobia. As reduções mais acentuadas dos sintomas de agorafobia foram registadas com o citalopram, a reboxetina, o escitalopram, a clomipramina e o diazepam, em comparação com o placebo.
Para as classes de intervenção agrupadas, examinámos os dois resultados primários (resposta e abandono). As classes de medicamentos foram: ISRSs, IRSNs, ADTs, IMAOs e BDZs.
Relativamente ao resultado da resposta, todas as classes de medicamentos examinadas foram mais eficazes do que o placebo. Os ADTs como classe foram classificados como os mais eficazes, seguidos pelos BDZs e pelos IMAOs. Os ISRSs, como classe, ficaram em quinto lugar em média, enquanto os IRSNs ficaram em último lugar. Quando comparámos as classes de medicamentos entre si para o resultado da resposta, não encontrámos diferenças entre as classes. As comparações entre os IMAO e os ADT e entre os BDZ e os ADT também não sugeriram diferenças entre estes medicamentos, mas os resultados foram imprecisos.
Relativamente ao resultado de abandono, os BDZ foram a única classe associada a um menor abandono em comparação com o placebo e foram classificados em primeiro lugar em termos de tolerabilidade. As outras classes não mostraram qualquer diferença nas desistências em comparação com o placebo. Em termos de classificação, os ADTs são, em média, os segundos a seguir aos BDZ, seguidos pelos IRSNs, depois pelos ISRSs e, por último, pelos IMAOs. Os BDZs foram associados a taxas de abandono mais baixas em comparação com os ISRSs, IRSNs e ADTs.
A qualidade dos estudos que compararam antidepressivos com placebo foi moderada, enquanto a qualidade dos estudos que compararam BDZs com placebo e antidepressivos foi baixa.
Conclusão dos autores
Em termos de eficácia, os ISRSs, os IRSNs (venlafaxina), os ADTs, os IMAOs e os BDZs podem ser eficazes, com poucas diferenças entre as classes. No entanto, é importante notar que a fiabilidade destes resultados pode ser limitada devido à baixa qualidade geral dos estudos, tendo todos eles um risco de viés pouco claro ou elevado em vários domínios. Dentro das classes, surgiram algumas diferenças. Por exemplo, entre os ISRSs, a paroxetina e a fluoxetina parecem ter provas de eficácia mais fortes do que a sertralina. As benzodiazepinas parecem ter uma vantagem pequena, mas significativa, em termos de tolerabilidade (incidência de desistências) em relação a outras classes.
Traduzido por: Ana Monteiro Fernandes, Serviço de Psiquiatria e Saúde Mental, Unidade Local de Saúde Santa Maria. Revisão final: Ricardo Manuel Delgado, Knowledge Translation Team, Cochrane Portugal.
