Contexto
A perturbação do fluxo sanguíneo para o cérebro pode causar problemas de memória e de raciocínio. Na doença denominada "doença dos pequenos vasos cerebrais", há danos nos vasos sanguíneos mais pequenos que correm profundamente no cérebro. Esta lesão pode causar um AVC, mas também pode ser observada em exames ao cérebro em pessoas sem sintomas óbvios de AVC. A doença dos pequenos vasos cerebrais geralmente agrava-se com o tempo e, em algumas pessoas, pode causar um declínio da memória e do pensamento. Se este declínio for suficientemente grave para afetar a capacidade de uma pessoa gerir as suas actividades diárias de forma independente, então é descrito como um tipo de demência vascular. Sabemos que os medicamentos para diluir o sangue, como a aspirina, podem prevenir o AVC. Queríamos saber se os medicamentos para diluir o sangue também poderiam prevenir o declínio da memória e do pensamento que se observa na doença dos pequenos vasos cerebrais.
Questão da revisão
Os medicamentos para diluir o sangue são eficazes e seguros na prevenção do declínio da memória e do pensamento em pessoas com doença cerebral dos pequenos vasos?
O que fizemos
Pesquisámos a literatura médica até 21 de julho de 2021 para encontrar estudos que comparassem medicamentos para diluir o sangue administrados durante pelo menos 24 semanas com um comparador, que poderia ser um tratamento habitual ou um comprimido placebo (falso). Para que a comparação fosse justa, os estudos tiveram de atribuir às pessoas, de forma aleatória, medicamentos para diluir o sangue ou o tratamento de comparação. Estávamos interessados nos efeitos sobre o desempenho dos participantes em testes de memória e raciocínio, na sua capacidade de cuidar de si próprios, no risco de desenvolver demência e AVC e nos efeitos secundários (especialmente hemorragias). Como os estudos eram muito diferentes uns dos outros em termos de tipo de participantes, medicamentos e avaliações, não foi possível combinar os resultados nas análises. Em vez disso, descrevemos os resultados de estudos individuais e avaliámos o grau de confiança que tínhamos nas suas conclusões.
O que encontrámos
Foram incluídos 3 estudos com 3384 participantes. Estes estudos eram muito diferentes em termos dos participantes (alguns com e outros sem AVC), dos medicamentos estudados (simples e combinações de diferentes anticoagulantes) e da forma como os efeitos na memória e no pensamento foram medidos (diferentes testes utilizados para avaliação). Nenhum ensaio demonstrou consistentemente uma melhoria do desempenho em testes de memória e raciocínio ou em actividades diárias. Nenhum estudo avaliou um novo diagnóstico de demência. Houve sugestões de que os medicamentos para diluir o sangue poderiam causar um risco acrescido de hemorragia, incluindo hemorragia gastrointestinal, mas os números eram demasiado pequenos para se ter a certeza de que não se tratava apenas de uma diferença casual. No geral, considerámos que a qualidade da evidência era fraca para responder à nossa pergunta de revisão sobre a memória e o pensamento. Muitas das informações de que necessitávamos não foram comunicadas. Dois dos três estudos eram pequenos, o que significa que havia incerteza quanto aos seus resultados. No único estudo que relatou qualquer benefício da medicação para afinar o sangue, as diferentes medidas de memória e pensamento não foram todas concordantes entre si. Por último, nos casos em que se verificou uma melhoria da memória e do raciocínio, a dimensão dessa melhoria pode ter sido demasiado pequena para fazer uma diferença percetível para o indivíduo na realidade.
Conclusões
Não encontrámos provas convincentes de que tomar medicamentos para diluir o sangue seja benéfico para a memória e o pensamento em pessoas com doença cerebral dos pequenos vasos. No entanto, os estudos eram muito diferentes uns dos outros, e cada um tinha limitações em relação à nossa pergunta de revisão.
Ler o resumo científico
A doença dos pequenos vasos cerebrais é uma doença progressiva dos vasos sanguíneos perfurantes profundos do cérebro. É geralmente diagnosticada com base em lesões observadas em imagens cerebrais. A doença dos pequenos vasos cerebrais é uma causa comum de AVC, mas também pode causar um declínio cognitivo progressivo. Uma vez que a terapêutica antitrombótica é um tratamento estabelecido para a prevenção do AVC, procurámos determinar se a terapêutica antitrombótica poderia também ser eficaz na prevenção do declínio cognitivo em pessoas com doença de pequenos vasos.
Objetivos
Avaliar os efeitos da terapia antitrombótica para a prevenção do declínio cognitivo em pessoas com doença de pequenos vasos na neuroimagem, mas sem demência.
Métodos de busca
Pesquisámos no ALOIS, no Registo Especializado do Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Review Group e no Registo Especializado do Cochrane Stroke Group; a pesquisa mais recente foi efectuada em 21 de julho de 2021. Também pesquisámos na MEDLINE, na Embase, em quatro outras bases de dados e em dois registos de ensaios. Pesquisámos as listas de referências dos artigos obtidos a partir destas pesquisas. Uma vez que os ensaios centrados no AVC podem incluir dados de subgrupos relevantes, complementámos estas pesquisas com uma pesquisa focada em todos os títulos sobre antitrombóticos na base de dados do Cochrane Stroke Group.
Critério de seleção
Incluímos ensaios controlados aleatorizados (RCT) de pessoas com evidência de neuroimagem de, pelo menos, doença cerebral ligeira de pequenos vasos (definida aqui como hiperintensidades da substância branca, lacunas de presumível origem vascular e enfartes subcorticais), mas sem evidência de demência. Os ensaios tinham de comparar a terapêutica antitrombótica com uma duração mínima de 24 semanas com a ausência de terapêutica antitrombótica (placebo ou tratamento habitual), ou comparar diferentes regimes de tratamento antitrombótico. A terapia antitrombótica pode incluir agentes antiplaquetários (como monoterapia ou terapia combinada), anticoagulantes ou uma combinação.
Coleta dos dados e análises
Dois autores de revisão examinaram independentemente todos os títulos identificados pelas pesquisas. Avaliámos a elegibilidade dos textos completos para inclusão de acordo com os nossos critérios de seleção pré-especificados, extraímos os dados para um formulário e avaliámos o risco de viés utilizando a ferramenta Cochrane para ECAs. Avaliámos o grau de certeza da evidência utilizando o GRADE. Devido à heterogeneidade entre os participantes, intervenções e resultados dos ensaios elegíveis, não foi possível efetuar meta-análises.
Principais resultados
Incluímos três ECRs (3384 participantes). Um estudo investigou o efeito da terapêutica antitrombótica em participantes que ainda não estavam a fazer terapêutica antitrombótica; dois estudos investigaram o efeito da terapêutica antitrombótica adicional, um numa população que já estava a tomar um único agente antitrombótico e outro numa população mista (participantes que estavam a tomar um medicamento antitrombótico e participantes sem antitrombóticos). A duração da intervenção e do acompanhamento variou de 24 semanas a quatro anos.
O Jia 2016 foi um ensaio controlado por placebo que avaliou 24 semanas de tratamento com DL-3-n-butilftalida (um composto com acções multimodais, incluindo um efeito antiplaquetário putativo) em 280 participantes chineses com défice cognitivo vascular causado por doença isquémica subcortical de pequenos vasos, mas sem demência. Existe evidência de muito baixa certeza da evidência de uma pequena diferença nos resultados dos testes cognitivos a favor do tratamento com DL-3-n-butilftalida, conforme medido pela subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer de 12 itens (diferença média ajustada -1,07, intervalo de confiança (IC) de 95% -2,02 a -0,12), mas esta diferença pode não ser clinicamente relevante. Houve também evidência de muito baixo grau de certeza da evidência para uma maior melhoria proporcional medida com o Clinician Interview-Based Impression of Change-Plus Caregiver Input (57% com DL-3-n-butilftalida versus 42% com placebo; P = 0,01), mas não houve diferença noutras medidas de cognição (Mini-Mental State Examination e Clinical Dementia Rating) ou função. Não houve evidência de uma diferença nos eventos adversos entre os grupos de tratamento.
O ensaio clínico randomizado SILENCE comparou a terapêutica antitrombótica (aspirina) e o placebo durante quatro anos de tratamento em 83 participantes com "enfartes cerebrais silenciosos" que não estavam a receber qualquer terapêutica antitrombótica prévia. Existe evidência de qualidade muito baixa de que não há diferença entre os grupos em várias medidas de cognição e função, taxas de AVC ou eventos adversos.
O Secondary Prevention of Subcortical Stroke Study (SPS3) comparou a terapia antiplaquetária dupla (clopidogrel mais aspirina) com a aspirina isolada em 3020 participantes com AVC lacunar recente. Existe evidência de baixo grau de certeza da evidência de nenhum efeito sobre os resultados cognitivos medidos pelo Cognitive Abilities Screening Instruments (CASI), avaliados anualmente ao longo de cinco anos. Existe também evidência de baixa certeza de que não há diferença na incidência anual de declínio cognitivo ligeiro entre os dois grupos de tratamento (9,7% com dupla antiagregação versus 9,9% com aspirina), ou na taxa anual de recorrência de AVC (2,5% com dupla antiagregação versus 2,7% com aspirina). O risco de hemorragia pode ser maior com a terapia antiplaquetária dupla (hazard ratio (HR) 2,15, IC 95% 1,49 a 3,11; evidência de baixa certeza), mas pode não haver aumento significativo no risco de hemorragia intracerebral (HR 1,52, IC 95% 0,79 a 2,93; evidência de baixa certeza).
Nenhum dos estudos incluídos avaliou a incidência de nova demência.
Conclusão dos autores
Não encontrámos nenhuma evidência convincente que sugira qualquer benefício cognitivo clinicamente relevante da utilização de terapêutica antitrombótica para além do tratamento padrão em pessoas com doença cerebral de pequenos vasos mas sem demência, mas pode haver um aumento do risco de hemorragia desta evidência. Verificou-se uma heterogeneidade acentuada entre os ensaios e o grau de certeza da evidência foi geralmente fraco.
Tradução e revisão final por: Ricardo Manuel Delgado, Knowledge Translation Team, Cochrane Portugal.
