주요 메시지
-억제인자가 있거나 없는 혈우병 A 또는 B 환자에서 출혈을 예방하기 위한 비응고인자 치료는 출혈 예방을 하지 않는 경우와 비교하여 모든 출혈, 관절 출혈 및 자발성 출혈의 연간 출혈률을 감소시켰다. 출혈이 전혀 없는 사람의 비율도 크게 증가했다. 비응고인자 치료를 받은 사람의 건강과 삶의 질도 개선되었다. 포함된 연구 중 관절 상태, 임상적 관절 기능 및 경제적 결과라는 이차 결과를 평가한 연구는 없었다.
-전반적으로 원치 않는 효과는 증가했지만, 심각한 원치 않는 효과는 비응고인자 예방적 치료와 출혈 예방을 하지 않는 경우 사이에서 비슷했다.
-각각의 비응고인자 치료가 장기적으로 어떤 영향을 미치는지 확인하려면 추가 연구가 필요하다.
혈우병 A 또는 B 환자의 출혈을 예방하는 데 사용되는 비응고인자 치료란 무엇인가?
조절되지 않는 출혈과 자발성 출혈은 혈우병 A와 B에서 주요한 문제이다. 일반적으로 출혈은 응고인자 농축제제로 예방하고 치료한다. 에미시주맙, 피투시란, 콘시주맙 및 마르스타시맙과 같은 비응고인자 치료는 혈우병 치료에서 새롭게 사용되는 치료 방법이다.
무엇을 확인하고 싶었는가?
비응고인자 치료를 사용하여 출혈을 예방하는 것이 표준 응고인자, 우회제제 또는 출혈 예방을 하지 않는 경우보다 출혈과 건강 및 삶의 질을 개선하는 데 더 효과적인지 알아보고자 하였다.
또한 이러한 치료가 원치 않는 효과와 관련이 있는지 알아보고자 하였다.
무엇을 했는가?
혈우병 A 또는 B 환자에서 비응고인자 치료를 사용하여 출혈을 예방하는 방법을 응고인자, 우회제제 또는 출혈 예방을 하지 않는 경우와 비교한 연구를 검색하였다.
연구 결과를 비교하고 요약했으며, 연구 방법과 연구 규모 등의 요인을 바탕으로 근거에 대한 확신 정도를 평가하였다.
무엇을 찾았는가?
혈우병 남성 환자 총 397명이 포함된 6건의 연구를 확인하였다. 환자의 연령은 12~75세였으며, 대부분(>90%)이 중등 혈우병이었다. 가장 큰 연구에는 120명, 가장 작은 연구에는 26명이 참여하였다.
연구는 전 세계 38개국에서 수행되었다. 3건의 연구는 6개월 동안; 2건은 9개월 동안; 1건은 8개월 동안 진행되었다.
4건의 연구는 억제인자가 있는 사람을 대상으로 했고, 2건은 억제인자가 없는 사람을 대상으로 했다. 억제인자는 응고인자 치료를 무력화하여 치료가 효과를 나타내지 못하게 하는 항체이다. 에미시주맙, 피투시란 및 콘시주맙이라는 비응고인자 치료는 각각 2건의 연구에서 평가되었다. 모든 연구는 산업계의 지원을 받았으며 비응고인자 치료를 출혈 예방을 하지 않는 경우와 비교하였다. 한 연구에서는 같은 치료의 두 가지 용량 요법을 출혈 예방을 하지 않는 경우와 비교하였다.
주요 결과
출혈 예방을 하지 않는 경우와 비교하여 비응고인자 치료는 모든 출혈(치료가 필요한 출혈과 치료가 필요하지 않은 출혈을 모두 포함), 치료가 필요한 출혈 및 자발성 출혈의 연간 출혈률을 감소시켰다(6건의 연구, 397명). 그러나 반복적인 관절 출혈이 발생하여 통증이 있는 관절인 표적 관절의 출혈은 감소시키지 않았다(3건의 연구, 192명). 비응고인자 치료는 출혈이 전혀 없는 사람의 비율을 증가시키고(5건의 연구, 371명), 건강과 삶의 질을 개선했으며(6건의 연구, 358명), 전반적인 원치 않는 효과를 증가시켰다. 그러나 심각한 원치 않는 효과는 증가하지 않았다(6건의 연구, 397명).
근거의 한계는 무엇인가?
근거에 대해 중등도의 확신이 있다; 모든 연구에서 사람들이 자신이 어떤 치료를 받고 있는지 알고 있었으며(공개형 연구), 이 점이 결과에 영향을 미쳤을 수 있기 때문에 근거에 대한 확신도가 낮아졌다.
건강과 삶의 질에 관한 결과에서도 일부 결과 자료가 누락되어 있어 근거에 대한 확신도가 낮아졌다.
포함된 연구 중 관절 상태, 임상적 관절 기능 및 경제적 결과라는 이차 결과를 평가한 연구는 없었다.
이러한 치료가 관절 및 표적 관절의 출혈을 예방하는 데 미치는 영향을 확인하고 각각의 비응고인자 치료가 장기적으로 어떤 영향을 미치는지 확인하려면 더 많은 연구가 필요하다.
이 근거는 얼마나 최신인가?
근거는 2023년 8월까지 검색했다.
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배경
선천성 혈우병 A와 B의 관리는 응고인자 농축제제를 이용한 예방적 치료 또는 필요 시 대체요법으로 이루어진다. 에미시주맙, 콘시주맙, 마르스타시맙 및 피투시란과 같은 새로운 비응고인자 치료가 기존 표준 치료와 비교하여 미치는 효과는 아직 체계적으로 검토되지 않았다.
목적
선천성 혈우병 A 또는 B 환자에서 출혈 및 출혈 관련 합병증을 예방하기 위한 비응고인자 치료의 효과(임상적, 경제적, 환자 보고 및 이상사건 결과)를 응고인자 치료, 우회제제를 이용한 예방적 치료, 위약 또는 예방적 치료를 하지 않는 경우와 비교하여 평가하는 것을 목적으로 하였다.
검색 전략
Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group의 Coagulopathies Trials Register, 전자 데이터베이스, 학술대회 초록집 및 관련 논문과 문헌고찰의 참고문헌 목록을 검색하였다. 마지막 검색일은 2023년 8월 16일이었다.
선정 기준
출혈 예방을 위해 비응고인자 치료를 받은 선천성 혈우병 A 또는 B 환자(억제인자가 있거나 없는 환자)를 평가한 무작위대조시험(RCT)을 선정하였다.
자료 수집 및 분석
2명의 문헌고찰 저자가 독립적으로 연구의 적격성을 검토하고, 비뚤림 위험을 평가하며, 일차 결과(출혈률, 건강 관련 삶의 질(HRQoL), 이상사건)와 이차 결과(관절 상태, 통증 점수 및 경제적 결과)에 대한 자료를 추출하였다. 효과 추정치의 평균차(MD), 위험비(RR) 및 95% 신뢰구간(CI)을 평가하였으며, GRADE를 사용하여 근거의 확신도를 평가하였다.
주요 결과
총 397명의 남성(12~75세)이 포함된 6건의 RCT가 선정 기준을 충족하였다.
억제인자가 있는 환자에서 예방적 치료와 필요 시 치료의 비교
4건의 연구(189명)에서 억제인자가 있는 환자를 대상으로 에미시주맙, 피투시란 및 콘시주맙을 필요 시 치료와 비교하였다.
에미시주맙을 사용한 예방적 치료는 모든 출혈(MD −22.80, 95% CI −37.39~-8.21), 치료가 필요한 출혈(MD −20.40, 95% CI −35.19~-5.61) 및 연간 자발성 출혈(MD −15.50, 95% CI −24.06~-6.94)의 연간 출혈률(ABR)을 감소시킬 가능성이 높았으나, 연간 관절 출혈률 및 표적 관절 출혈률(AjBR 및 AtjBR)은 유의하게 감소시키지 않았다(1건의 연구; 환자 53명; 근거의 확신도 중등도임).
피투시란도 모든 출혈(MD −28.80, 95% CI −40.07~-17.53), 치료가 필요한 출혈(MD −16.80, 95% CI −25.80~-7.80), 관절 출혈(MD −12.50, 95% CI −19.91~-5.09) 및 자발성 출혈(MD −14.80, 95% CI −24.90~-4.71; 1건의 연구; 환자 57명; 근거의 확신도 중등도)의 ABR을 감소시킬 가능성이 높았다. 피투시란을 이용한 출혈 예방적 치료와 필요 시 치료를 비교하여 AtjBR에 미치는 영향을 평가한 근거는 없었다.
콘시주맙은 모든 출혈(MD −12.31, 95% CI −19.17~-5.45), 치료가 필요한 출혈(MD −10.10, 95% CI −17.74~-2.46), 관절 출혈(MD −9.55, 95% CI −13.55~-5.55) 및 자발성 출혈(MD −11.96, 95% CI −19.89~-4.03; 2건의 연구; 환자 78명; 근거의 확신도 매우 낮음)의 ABR을 감소시킬 수 있었으나, 표적 관절 출혈(MD −1.00, 95% CI −3.26~1.26)은 감소시키지 못했다.
에미시주맙 예방적 치료에서는 출혈이 전혀 없는 환자의 비율이 11.31배 증가했으며, 피투시란에서는 12.5배, 콘시주맙에서는 6.05배 증가했다.
성인 혈우병 삶의 질 설문지(Haem-A-QoL)로 측정한 신체 건강 점수와 총 건강 점수는 에미시주맙, 피투시란 및 콘시주맙을 이용한 예방적 치료에서 개선되었다(근거의 확실도 낮음)
중대한 이상사건이 아닌 이상사건은 필요 시 치료보다 비응고인자 치료에서 더 많았으며, 주사 부위 반응이 가장 흔하게 보고된 이상사건이었다. 피투시란과 콘시주맙에서는 일시적인 항약물항체가 보고되었다.
억제인자가 없는 환자에서 예방적 치료와 필요 시 치료의 비교
2건의 연구(환자 208명)에서 억제인자가 없는 환자를 대상으로 에미시주맙과 피투시란을 필요 시 치료와 비교하였다. 한 연구에서는 에미시주맙의 두 가지 용량(주 1회 1.5 mg/kg 및 2주마다 3.0 mg/kg)을 평가하였다.
월 1회 피투시란 80 mg, 주 1회 에미시주맙 1.5 mg/kg 및 2주마다 에미시주맙 3.0 mg/kg은 모두 모든 출혈, 치료가 필요한 모든 출혈 및 관절 출혈의 ABR을 크게 감소시킬 가능성이 높았다. 두 가지 에미시주맙 용량 요법 중 어느 것도 AtjBR을 감소시키지 않았다. 피투시란을 이용한 예방적 치료가 표적 관절 출혈에 미치는 영향은 평가하지 않았다. 자발성 출혈은 피투시란(MD −20.21, 95% CI −32.12~-8.30)과 2주마다 에미시주맙 3.0 mg/kg(MD −15.30, 95% CI −30.46~-0.14)에서 감소할 가능성이 높았으나, 주 1회 에미시주맙 1.5 mg/kg에서는 감소하지 않았다(MD −14.60, 95% CI −29.78~0.58).
출혈이 전혀 없는 환자의 비율은 필요 시 치료와 비교하여 주 1회 에미시주맙 1.5 mg/kg(50% 대 0%), 2주마다 에미시주맙 3.0 mg/kg(40% 대 0%), 피투시란 예방적 치료(40% 대 5%)가 더 높았다.
25주 시점에서 주 1회 에미시주맙 1.5 mg/kg은 필요 시 치료와 비교하여 Haem-A-QoL 신체 건강 점수 및 총 건강 점수, EQ-5D-5L VAS 또는 효용지수 점수를 개선하지 않았다(근거의 확신도 낮음). 2주마다 에미시주맙 3.0 mg/kg은 Haem-A-QoL 신체 건강 점수(MD −15.97, 95% CI −29.14~-2.80)와 EQ-5D-5L VAS(MD 9.15, 95% CI 2.05~16.25; (1건의 연구; 환자 43명; 근거의 확신도 낮음)를 이용하여 측정한 건강 관련 삶의 질을 개선할 수 있다. 피투시란은 Haem-A-QoL 총점(MD −7.06, 95% CI −11.50~-2.62)과 신체 건강 점수(MD −19.75, 95% CI −25.76~-11.94; 1건의 연구; 환자 103명; 근거의 확신도 낮음)의 감소로 나타나는 건강 관련 삶의 질 개선을 가져올 수 있다.
억제인자가 없는 환자에서 중대한 이상사건의 위험은 에미시주맙 또는 피투시란을 이용한 예방적 치료와 필요 시 치료 사이에 차이가 없을 가능성이 높았다(근거의 확신도 중등도). 피투시란에 대한 일시적인 항약물항체가 환자의 4%(3/80명)에서 보고되었으며, 안티트롬빈 감소에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
에미시주맙의 서로 다른 용량 요법을 비교한 결과, 출혈, 안전성 또는 환자 보고 결과에는 차이가 없었다.
어느 연구군에서도 치료와 관련된 암 또는 사망 사례는 보고되지 않았다. 포함된 연구 중 관절 상태, 임상적 관절 기능 및 경제적 결과라는 이차 결과를 평가한 연구는 없었다.
포함된 연구 중 마르스타시맙을 평가한 연구는 없었다.
연구진 결론
무작위대조시험의 근거에 따르면, 필요 시 치료와 비교하여 비응고인자 치료를 이용한 예방적 치료는 출혈 사건을 감소시키고, 출혈이 전혀 없는 사람의 비율을 증가시키며, 중대한 이상사건이 아닌 이상사건의 발생을 증가시키고, 건강 관련 삶의 질을 개선할 수 있다. 다른 예방적 치료 요법과의 비교, 장기적인 관절 결과에 대한 평가 및 경제적 결과에 대한 평가를 추가하면 출혈 예방을 위한 이러한 치료의 사용에 관한 근거 기반 의사결정에 도움이 될 것이다.
위 내용은 한국코크란에서 번역하였다.
이 코크란 리뷰는 원래 영어로 작성되었다. 번역의 정확성은 번역을 수행한 팀의 책임이다. 이 번역은 세심하게 작성되었으며, 품질 관리를 보장하기 위해 표준 절차를 따른다. 그러나 번역본과 원문이 불일치하거나 번역이 부정확하거나 부적절한 경우에는 영어 원문이 우선한다.
