Inhibiteurs oraux de Janus kinase (tofacitinib) pour le maintien de la rémission dans la rectocolite hémorragique

Qu'est-ce que la rectocolite hémorragique?

La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire chronique (à long terme) de l'intestin qui affecte le gros intestin. Les symptômes les plus fréquents de la rectocolite hémorragique sont une diarrhée sanglante, des douleurs abdominales et une envie soudaine et presque incontrôlable d'aller à la selle. Certaines personnes présentent des symptômes extra-intestinaux, notamment des douleurs articulaires, des lésions buccales et une inflammation des yeux. Lorsqu'une personne présente des symptômes de rectocolite hémorragique, la maladie est dite "active". Lorsque les symptômes de la colite ulcéreuse s'améliorent avec le traitement, on dit que la maladie répond à la thérapie. Lorsque les symptômes de la rectocolite hémorragique s'arrêtent, la maladie est dite en "rémission". Les personnes atteintes de colite ulcéreuse en rémission reçoivent souvent un traitement médicamenteux pour essayer de prolonger (maintenir) leur rémission ou leur réponse au traitement.

Que sont les inhibiteurs de Janus kinase ?

Les inhibiteurs de Janus kinase (dont le tofacitinib) sont une classe de médicaments qui réduisent l'inflammation dans l'organisme. Le tofacitinib est actuellement utilisé dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et la rectocolite hémorragique. Ces médicaments se présentent sous forme de comprimés administrés par la bouche (par voie orale).

Sur quoi les chercheurs ont-ils enquêté ?

Les chercheurs ont vérifié si le tofacitinib aide à maintenir la rémission chez les personnes souffrant de rectocolite hémorragique inactive et si ce médicament présente des préjudices (effets secondaires). Des recherches ont été effectuées dans la littérature médicale jusqu'au 20 septembre 2019.

Résultats principaux

Nous avons identifié une étude (593 participants) qui comparait le tofacitinib à un placebo (un médicament factice). Les participants souffraient de colite ulcéreuse modérée à sévère et répondaient au tofacitinib ou au traitement d'induction par placebo (10 mg deux fois par jour pendant huit semaines). L'étude était d'une qualité méthodologique élevée. Des données très fiables suggèrent que le tofacitinib (5 mg ou 10 mg deux fois par jour) est plus efficace que le placebo pour obtenir une rémission clinique (arrêt des symptômes) et une rémission endoscopique (c'est-à-dire la guérison de la muqueuse intestinale enflammée) de la colite ulcéreuse à 52 semaines. Les taux d'effets secondaires (tofacitinib : 76% ; placebo : 75 %) et des effets secondaires graves (tofacitinib : 5 % ; placebo : 7 %) étaient similaires chez les participants recevant du tofacitinib ou un placebo. Des données probantes d’un niveau de confiance élevé suggèrent qu'il n'y a pas de risque accru d'effets secondaires avec le tofacitinib par rapport au placebo. Les effets secondaires les plus fréquemment signalés sont l'aggravation de la rectocolite hémorragique, la rhinopharyngite (c'est-à-dire un simple rhume), l'arthralgie (c'est-à-dire les douleurs articulaires) et les maux de tête. Le niveau de confiance des données probantes concernant les effets secondaires graves était faible en raison du petit nombre d'événements. Les effets secondaires graves comprenaient des cancers cutanés autres que le mélanome, des accidents cardiovasculaires (par exemple, crise cardiaque), d’autres types de cancers à l'exclusion des cancers de la peau non mélanome, la maladie de Bowen (un type de cancer cutané), le papillome cutané (une tumeur de la peau) et le léiomyome utérin (une tumeur de l'utérus). De plus, le taux de retrait de l’étude en raison d'effets secondaires était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe traité. 9% des participants prenant du tofacitinib se sont retirés de l’étude en raison d'un effet secondaire, contre 19 % des participants recevant un placebo (données de certitude modérée). La raison la plus fréquente de retrait d'étude en raison d'un effet secondaire était l'aggravation de la rectocolite hémorragique.

Conclusions

Des données probantes d’un niveau de confiance élevé suggèrent que le tofacitinib est supérieur au placebo pour obtenir une rémission clinique et endoscopique à 52 semaines chez les participants atteints de colite ulcéreuse modérée à sévère qui ont répondu au traitement d'induction au tofacitinib. La dose optimale de tofacitinib pour le traitement d'entretien est inconnue. Des données probantes d’un niveau de confiance élevé suggèrent qu'il n'y a pas de risque accru d'effets secondaires avec le tofacitinib par rapport au placebo. Cependant, une incertitude demeure quant à l'effet du tofacitinib sur les effets secondaires graves compte tenu du faible nombre d'événements. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer à long terme les bénéfices et les préjudices de l'utilisation du tofacitinib et d'autres inhibiteurs de Janus kinase par voie orale comme traitement d'entretien chez les patients atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère en rémission.

Conclusions des auteurs: 

Des données probantes d’un niveau de confiance élevé suggèrent que le tofacitinib est supérieur au placebo pour l'induction d'une rémission clinique et endoscopique à 52 semaines chez les participants atteints de RCH modérée à sévère qui ont eu une réponse clinique après huit semaines de traitement d'induction par le tofacitinib (10 mg deux fois par jour) ou le placebo. La dose optimale de tofacitinib pour le traitement d'entretien est inconnue. Des données probantes de haute certitude suggèrent qu'il n'y a pas de risque accru d'EI avec le tofacitinib par rapport au placebo. Toutefois, une incertitude demeure quant à l'effet du tofacitinib sur les EIG en raison du faible nombre d'événements. Des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer à long terme l'efficacité et la tolérance de l'utilisation du tofacitinib et d'autres inhibiteurs de JAK par voie orale comme traitement d'entretien chez les patients atteints de RCH modérée à sévère en rémission.

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Contexte: 

Le tofacitinib est un inhibiteur oral de la Janus kinase (JAK) qui bloque la signalisation des cytokines impliquées dans la pathogenèse des maladies auto-immunes, dont la rectocolite hémorragique (RCH). L'étiologie de la RCH n’est que partiellement comprise, mais les études suggèrent que le développement et la progression de la maladie sont dus à une réponse immunitaire dérégulée conduisant à une inflammation de la muqueuse colique chez des individus génétiquement prédisposés. Des traitements médicamenteux complémentaires sont actuellement nécessaires puisque certains patients ne répondent pas aux médicaments disponibles et que certains médicaments sont associés à des événements indésirables graves (EIG). Les inhibiteurs de JAK ont été largement étudiés dans des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn et pourraient représenter une option thérapeutique prometteuse et innovante pour le traitement de la RCH.

Objectifs: 

L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité et la tolérance des inhibiteurs de JAK oraux pour le maintien de la rémission chez les sujets atteints de RCH en rémission.

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données suivantes depuis leur création jusqu'au 20 septembre 2019 : MEDLINE, Embase, CENTRAL, et le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le syndrome inflamatoire de l’intestin, le Système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS et clinicaltrials.gov. Des références bibliographiques et des résumés de conférences ont été recherchés pour identifier des études supplémentaires.

Critères de sélection: 

Les essais contrôlés randomisés (ECR) dans lesquels un inhibiteur de JAK oral a été comparé à un placebo ou à un contrôle actif dans le traitement de la RCH en rémission étaient éligibles pour l'inclusion.

Recueil et analyse des données: 

Deux des auteurs ont examiné les études pour l'inclusion et l'extraction des données de manière indépendante. Le biais a été évalué à l'aide de l'outil Cochrane d’évaluation du risque de biais. Le critère de jugement principal était la proportion de sujets qui n'ont pas réussi à se maintenir en rémission telle que définie dans les études incluses. Les critères de jugement secondaires comprenaient l'incapacité à maintenir la réponse clinique, l'incapacité à se maintenir en rémission endoscopique, l'incapacité à maintenir la réponse endoscopique, la qualité de vie spécifique à la maladie, les événements indésirables (EI), le retrait dû aux EI et aux EI graves. Nous avons calculé le risque relatif (RR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) pour chaque critère de jugement dichotomique. Les données ont été analysées en intention de traiter. Le niveau de confiance global des données probantes à l'appui des critères de jugement a été évaluée à l'aide des critères GRADE.

Résultats principaux: 

Un ECR (593 participants) comprenant des patients atteints de RCH modérément à sévèrement active a répondu aux critères d'inclusion. Les patients ayant obtenu une réponse clinique après huit semaines de traitement d'induction par le tofacitinib (10 mg deux fois par jour) ou un placebo ont été répartis au hasard selon un rapport 1:1:1 pour recevoir un traitement d'entretien par le tofacitinib à raison de 5 mg deux fois par jour, 10 mg deux fois par jour ou un placebo pendant 52 semaines. Le principal critère d'évaluation était la rémission à 52 semaines et les critères secondaires comprenaient la cicatrisation muqueuses à 52 semaines, une rémission soutenue à 24 et 52 semaines et une rémission sans glucocorticostéroïdes. Cette étude a été jugée comme étant à faible risque de biais. L'étude n'a pas fait état de la proportion de participants qui ont maintenu la rémission à 52 semaines car la rémission clinique n'était pas requise pour l'entrée dans l'étude (seulement une réponse clinique). Nous rendons donc compte de la proportion de participants qui ont obtenu une rémission clinique, une réponse clinique et une rémission endoscopique à 52 semaines ; de la proportion de participants qui ont maintenu la rémission à 52 semaines, et des EI, des EIG et du retrait dû aux EI. Cependant, l'étude incluse ne fait pas état de la réponse endoscopique ou de la qualité de vie spécifique à la maladie.

Soixante-trois pour cent (247/395) des participants au tofacitinib n'ont pas obtenu de rémission clinique à 52 semaines, contre 89 % (176/198) des participants au placebo (RR 0,70, 95 % IC 0,64 à 0,77 ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Le nombre nécessaire pour traiter un résultat bénéfique supplémentaire est de 4. 43% (171/395) des sujets du groupe tofacitinib n'ont pas réussi à maintenir la réponse clinique à 52 semaines, contre 80 % (158/198) des sujets du groupe placebo (RR 0,54, IC à 95 % 0,48 à 0,62 ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Quatre-vingt-quatre pour cent (333/395) des participants au tofacitinib n'ont pas obtenu de rémission endoscopique à 52 semaines, contre 96 % (190/198) des participants au placebo (RR 0,88, IC à 95 % 0,83 à 0,92 ; données probantes d’un niveau de confiance élevé).

Des EI ont été signalés chez 76% (299/394) des sujets du groupe tofacitinib contre 75% (149/198) des sujets du groupe placebo (RR 1,01, IC 95% 0,92 à 1,11 ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Les EI les plus fréquemment signalés sont l'aggravation de la RCH, la rhinopharyngite, l'arthralgie (douleurs articulaires) et les céphalées. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 5 % (21/394) des participants sous tofacitinib, contre 7 % (13/198) des participants sous placebo (RR 0,81, IC à 95 % 0,42 à 1,59 ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Les EIG comprenaient les cancers de la peau de type non mélanome, les accidents cardiovasculaires, les cancers autres que le cancer de la peau de type non mélanome, la maladie de Bowen, le papillome cutané et le léiomyome utérin (une tumeur dans l'utérus). La proportion de participants qui se sont retirés en raison d'un événement indésirable était plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe tofacitinib. 9% (37/394) des participants sous tofacitinib se sont retirés en raison d'un événement indésirable, contre 19 % (37/198) des participants sous placebo (RR 0,50, IC à 95 % 0,33 à 0,77 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). La raison la plus fréquente du retrait pour cause d'EI était l'aggravation de la RCH. L'étude incluse n'a pas rapporté la réponse endoscopique ni des scores moyens de qualité de vie spécifiques à la maladie.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Kevimy Agossa et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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