口服JAK抑制剂(tofacitinib)用于维持溃疡性结肠炎缓解期

什么是溃疡性结肠炎?

溃疡性结肠炎是种慢性(长期)、主要影响大肠的炎症性肠病。溃疡性结肠炎最常见的症状包括血性腹泻,腹痛和突发、几乎无法控制的排便冲动。某些患者会出现肠外症状,包括关节酸痛、口疮和眼睛发炎。当病人出现溃疡性结肠炎的症状时,可以认为他们处于疾病“活动期”。当溃疡性结肠炎的症状停止时,疾病可被认为处于“缓解期”。缓解期溃疡性结肠炎患者通常会接受药物治疗,以试图延长(维持)缓解期。

什么是JAK抑制剂?

JAK抑制剂(包括托法替尼)是一类减少体内炎症的药物。托法替尼目前被用于治疗自身免疫性疾病,如类风湿关节炎和溃疡性结肠炎。这些药物以药丸形式存在,并通过口腔服用(口服)。

研究人员评估了什么?

研究人员调查了托法替尼是否有助于维持非活动性溃疡性结肠炎患者的缓解期,以及这种药物是否造成任何损害(副作用)。研究人员检索了截至2019年9月17日的医学文献。

主要结果

我们检索到了一项比较托法替尼与安慰剂的研究(593名受试者)。受试者患有处于缓解期的中至重度溃疡性结肠炎。该研究具有很高的方法学质量。高确定性证据表明,在52周时,托法替尼在维持溃疡性结肠炎临床缓解(症状停止)和内窥镜缓解(如炎性肠粘膜愈合)方面比安慰剂更有效。 临床副作用发生率(托法替尼:76%,安慰剂:75%)和严重副作用发生率(托法替尼:5%,安慰剂:7%)在服用托法替尼与安慰剂的受试者中相同。高确定性证据表明,与安慰剂相比,托法替尼不会增加副作用的风险。常见报道的副作用包括溃疡性结肠炎、鼻咽炎(如普通感冒)、关节痛和头痛。由于事件数量少,严重副作用的证据确定性较低。严重副作用包括非黑色素瘤皮肤癌、心血管事件(如心脏病发作)、非黑色素瘤皮肤癌以外的癌症、鲍恩氏病(一种皮肤癌)、皮肤乳头瘤(一种皮肤瘤)和子宫平滑肌瘤(一种子宫肿瘤)。此外,与治疗组相比,由于安慰剂组的副作用而退出研究的比率更高。服用托法替尼的受试者中有9%由于副作用而退出,而服用安慰剂受试者中有19%(中确定性证据)。由于副作用而退出研究的最常见原因是溃疡性结肠炎恶化。

结论

高确定性证据表明,对于中至重度溃疡性结肠炎缓解期患者,托法替尼用于维持临床和内镜缓解在52周时优于安慰剂。托法替尼维持治疗的最佳剂量尚不明确。高确定性证据表明,与安慰剂相比,托法替尼不会增加副作用的风险。但是由于事件数量少,我们尚不清楚托法替尼对严重副作用的作用。我们需要进一步的研究来观察,使用托法替尼和其他口服JAK抑制剂用于维持缓解期、中至重度溃疡性结肠炎受试者的长期利弊。

作者结论: 

高确定性证据表明,对于中至重度溃疡性结肠炎缓解期患者,托法替尼用于维持临床和内镜缓解在52周时优于安慰剂。托法替尼维持治疗的最佳剂量尚不明确。高确定性证据表明,与安慰剂相比,托法替尼不会增加AE的风险。但是由于事件数量少,我们尚不清楚托法替尼对SAE的作用。我们需要进一步的研究来观察,中至重度溃疡性结肠炎受试者使用托法替尼和其它口服JAK抑制剂维持缓解期的长期疗效和安全性。

阅读摘要全文
研究背景: 

托法替尼是一种口服Janus kinase (JAK)抑制剂,可阻断涉及自身免疫性疾病(包括溃疡性结肠炎(UC))发病机理的细胞因子的信号传导。我们对UC的病因学知之甚少,但是研究表明该疾病的发生发展是由于免疫应答失调导致遗传易感人群结肠黏膜发炎。由于一些患者对可用药物没有反应,且某些药物与严重不良事件(SAE)相关,因此目前还需要其他药物。JAK抑制剂已在包括类风湿性关节炎和克罗恩氏病在内的疾病中得到广泛研究,且有可能代表着用于UC,前途光明的新治疗选择。

研究目的: 

主要目的是评估口服JAK抑制剂用于维持非活动性UC受试者缓解期的有效性和安全性。

检索策略: 

我们检索了以下数据库自建库至2019年9月20日的结果:MEDLINE、Embase、CENTRAL、Cochrane 炎症性肠病组专业试验注册库(Cochrane IBD Group Specialized Trials Register)和clinicaltrials.gov。检索参考文献和会议摘要以识别其他研究。

纳入排除标准: 

比较口服JAK抑制剂与安慰剂或活性对照药用于治疗非活动性UC的随机对照试验(RCT)符合纳入条件。

资料收集与分析: 

两位综述作者独立筛选了纳入的研究并提取了研究资料。使用Cochrane偏倚风险评估工具来评价偏倚风险。主要结果是未能维持缓解期(依所纳入研究而定)的受试者比例。次要结果包括未能维持临床反应,未能维持内镜缓解,未能维持内镜反应,疾病特定的生活质量,不良事件(AE),因AE和SAE引起的退组。对于二分类结果,我们计算了风险比(RR)和95%置信区间(95%CI)。数据基于意向性治疗进行分析。使用GRADE标准对主要和次要结果的总体证据质量进行评价。

主要结果: 

一项包括中至重度活动性UC患者的RCT(593名受试者)符合纳入标准。患者以1:1:1的比例随机分配,接受托法替尼的维持治疗(每日两次5 mg或每日两次10 mg或安慰剂)持续52周。主要终点为52周时的缓解,次要终点为52周时粘膜愈合、24周和52周时的持续缓解以及无糖皮质激素的缓解。该研究被评为低偏倚风险。该研究报告了大多数本次综述预先指定的主要和次要结果,包括临床缓解,临床反应,内镜缓解,AE,SAE和因AE。但是,纳入研究未报告内镜反应或疾病特定的生活质量。

托法替尼受试者中有63% (247/395)未能在52周时维持临床缓解,而安慰剂受试者有89%(176/198)(风险比0.70,95%置信区间为0.64至0.77;高确定性证据)。托法替尼受试者中有43% (171/395)未能在52周时维持临床反应,而安慰剂受试者者为80% (158/198)(风险比0.54,95%置信区间0.48至0.62;高确定性证据)。托法替尼受试者中有84% (333/395)未能在52周时维持临床缓解,而安慰剂受试者有96% (190/198)(风险比0.88,95%置信区间0.83至0.92;高确定性证据)。

76% (299/394)的托法替尼受试者报告了AE,而安慰剂受试者为75% (149/198)(风险比1.01,95%置信区间0.92至1.11;高确定性证据)。常见不良事件包括UC恶化、鼻咽炎、关节痛及头痛。5% (21/394)的托法替尼受试者报告了SAE,而安慰剂受试者为7% (13/198)(风险比0.81,95%置信区间0.42至1.59;低确定性证据)。SAE包括非黑色素瘤皮肤癌、心血管事件(如心脏病发作)、非黑色素瘤皮肤癌以外的癌症、鲍恩氏病(一种皮肤癌)、皮肤乳头瘤(一种皮肤瘤)和子宫平滑肌瘤(一种子宫肿瘤)。与托法替尼组相比,安慰剂组中因AE而退出的受试者比例更高。服用托法替尼的受试者中有9% (37/394)因AE退出,而服用安慰剂受试者中有19% (37/198)(风险比0.50,95%置信区间0.33至0.77;中确定性证据)。因AE退出的最常见原因是UC恶化。纳入研究未报告内镜反应或疾病特定的平均生活质量。

翻译备注: 

译者:蔡易俊,辉瑞中国研发中心。审校:李迅,北京中医药大学循证医学中心。2020年8月15日。

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