Immunomodulateurs et immunosuppresseurs pour la sclérose en plaques récurrente-rémittente : une méta-analyse en réseau

Contexte

Différentes stratégies thérapeutiques sont disponibles pour le traitement des personnes atteintes de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), notamment les traitements immunomodulateurs, immunosuppresseurs et les agents biologiques. Bien qu’il soit généralement admis que ces thérapies peuvent réduire la fréquence des rechutes, leur bénéfice relatif (efficacité des uns par rapport aux autres) à retarder de nouvelles rechutes ou l'aggravation de l'invalidité est encore incertain en raison du nombre limité d'études comparatives directes (études comparant deux ou plusieurs agents actifs entre eux).

Objectifs

Nous voulions évaluer et classer les avantages et l'ampleur des évènements indésirables associés à 15 médicaments : l'interféron bêta-1b, l'interféron bêta-1a (Avonex, Rebif), l'acétate de glatiramère, le natalizumab, la mitoxantrone, le fingolimod, le teriflunomide, le fumarate de diméthyle, l'alemtuzumab, l'interféron bêta-1a pégylé, le daclizumab, le laquinimod, l'azathioprine et des immunoglobulines.

Caractéristiques des études

Nous avons inclus dans cette revue 39 études, jusqu'en septembre 2014, totalisant 25 113 participants atteints de SEP-RR. La majorité des études incluses étaient de courte durée, avec une durée moyenne de 24 mois.

Résultats principaux et valeur probante des données

Des données de bonne et moyenne qualité ont révélé que l'alemtuzumab, le natalizumab et le fingolimod sont plus efficaces que les autres médicaments pour prévenir les rechutes.

Les données probantes dont nous disposons actuellement pour la prévention de l'aggravation irréversible de l'invalidité sont insuffisantes.

Comparativement au placebo, presque tous les agents inclus dans cette revue étaient associés à une proportion plus élevée de participants ayant abandonné le traitement en raison d'un événement indésirable.

Les résultats suivants méritent d’être soulignés :

- Le bénéfice de tous ces traitements au-delà de deux ans est incertain et cela représente une question très importante pour les personnes atteintes d'une maladie qui dure toute la vie, comme la sclérose en plaques, et qui nécessiteront peut-être des traitements de longue durée.

- Les données sur l'innocuité provenant de ces études à court terme sont limitées, mal rapportées et n’ont pas de valeur probante suffisante pour nous permettre d'obtenir un profil de risque fiable des traitements inclus dans la présente revue.

- La plupart des études incluses étaient financées par des sociétés pharmaceutiques, ce qui constitue une source potentielle de biais notoire.

Conclusions des auteurs: 

Les réserves que nous avons exprimées quant à l'interprétation de ces résultats est justifiée par le nombre peu élevé d’essais ayant évalué la plupart des traitements inclus dans cette revue. La méthode GRADE recommande d’émettre des suggestions pour la pratique clinique sur la base de données de valeur probante moyenne à bonne. Notre revue révèle que l'alemtuzumab, le natalizumab et le fingolimod représentent les meilleurs choix pour prévenir les poussées cliniques chez les personnes atteintes de SEP-RR, mais ces données ne sont valables que pour les 24 premiers mois du suivi. En ce qui concerne la prévention de l'aggravation de l'invalidité à court terme (24 mois), des données de valeur probante modérée indiquent que seul le natalizumab a un effet bénéfique (toutes les autres estimations étaient fondées sur des données de faible ou très faible valeur probante). Les données probantes actuellement disponibles sont, par conséquent, insuffisantes pour évaluer les traitements visant à prévenir l'aggravation irréversible de l'invalidité.

Deux autres préoccupations majeures doivent être prises en compte. Premièrement, les bénéfices associés à tous ces traitements au-delà de deux ans ne sont pas clairs. S’agissant d’une maladie pouvant durer entre 30 et 40 ans, cette question concerne de près les personnes qui en sont atteintes. Deuxièmement, les données concernant l’innocuité issues des essais de courte durée étaient peu nombreuses et mal rapportées ; et n’ont pas permis d’obtenir de données probantes utiles pour établir un profil de risque de ces traitements fiable. Afin de pouvoir présenter des informations sur l'innocuité à long terme des traitements inclus dans cette revue, il sera également nécessaire d'évaluer les études non randomisées et les rapports de surveillance après commercialisation publiés par les organismes de réglementation. Enfin, plus de 70 % des études incluses dans cette revue ont été financées par des sociétés pharmaceutiques, ce qui a pu influencer les résultats.

Le programme de recherche devrait tenir compte de trois besoins. Premièrement, des essais randomisés comparant directement des agents actifs entre eux seraient plus utile que d’autres études contrôlées par placebo. Deuxièmement, le suivi des études de cohorte initiales devrait être obligatoire. Troisièmement, d'autres études évaluant les bénéfices et l'innocuité à moyen et à long terme des immunothérapies sont nécessaires, ainsi que des études sur l'innocuité relative de différents agents.

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Contexte: 

Différentes stratégies thérapeutiques sont disponibles pour le traitement des personnes atteintes de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), notamment les traitements immunomodulateurs, immunosuppresseurs et les agents biologiques. Bien qu’il soit généralement admis que ces thérapies réduisent la fréquence des rechutes, leur bénéfice relatif à retarder de nouvelles rechutes ou l'aggravation de l'invalidité est encore incertain en raison du nombre limité d'études comparatives directes.

Objectifs: 

Comparer les avantages et l'acceptabilité de l'interféron bêta-1b, de l'interféron bêta-1a (Avonex, Rebif), de l'acétate de glatiramère, du natalizumab, de la mitoxantrone, du fingolimod, du teriflunomide, du fumarate de diméthyle, de l'alemtuzumab, de l’interferon bêta-1a pégylé, du daclizumab, du laquinimod, de l'azathioprine et des immunoglobulines dans le traitement des personnes ayant une SEP-RR et classer ces médicaments selon leurs avantages et leur acceptabilité, définie comme étant la proportion de participants ayant abandonné le traitement en raison d’un événement indésirable.

La stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons consulté le registre du groupe de travail Cochrane sur la sclérose en plaques et les maladies rares du système nerveux central, qui comprend des essais provenant de CENTRAL (2014, numéro 9), MEDLINE (de 1966 à 2014), EMBASE (de 1974 à 2014), CINAHL (de 1981 à 2014), LILACS (de 1982 à 2014), le siteclinicaltrials.gov, le registre d’essais cliniques de l'OMS et les rapports de la FDA (Food and Drug Administration - Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux). La recherche la plus récente a été effectuée en septembre 2014.

Critères de sélection: 

Essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur la comparaison entre un ou plusieurs des 15 traitements en monothérapie et un placebo ou un autre agent actif, chez l'adulte atteint de SEP-RR.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs ont, de façon indépendante, identifié des études à partir des résultats de la recherche et procédé à l'extraction des données. Nous avons effectué la synthèse des données au moyen d’une méta-analyse par paires et d’une méta-analyse en réseau. Nous avons utilisé l’outil GRADE pour évaluer la valeur probante (très faible, faible, modérée ou bonne) de l'ensemble des données relatives aux critères de jugement dans le cadre de la méta-analyse en réseau.

Résultats principaux: 

Nous avons inclus 39 études dans cette revue, dans lesquelles 25 113 participants ont été randomisés. La majorité des essais inclus étaient des études à court terme, d’une durée moyenne de 24 mois : vingt-quatre (60 %) étaient contrôlées par placebo et 15 (40 %) étaient des études comparatives.

La méta-analyse en réseau a révélé qu’au cours des 24 premiers mois du traitement, l'alemtuzumab, la mitoxantrone, le natalizumab et le fingolimod ont eu un meilleur effet protecteur contre la récurrence des poussées de SEP-RR par rapport aux autres médicaments. Le médicament le plus efficace était l'alemtuzumab (risque relatif (RR) par rapport au placebo 0,46, intervalle de confiance (IC) à 95 %, de 0,38 à 0,55 ; surface sous la courbe des probabilités de rang cumulées (SUCRA) 96 % ; données de valeur probante modérée), suivi de la mitoxantrone (RR 0,47, IC à 95 %, de 0,27 à 0,81 ; SUCRA 92 % ; données de très faible valeur probante), du natalizumab (RR 0,56, IC à 95 %, de 0,47 à 0,66 ; SUCRA 88 % ; données de bonne valeur probante) et du fingolimod (RR 0,72, IC à 95 %, de 0,64 à 0,81 ; SUCRA 71 % ; données de valeur probante modérée).

L'aggravation de l'invalidité était évaluée sur la base d’un marqueur de substitution, et définie comme étant une aggravation irréversible confirmée à trois mois de suivi et mesurée pendant les 24 premiers mois dans la majorité des études incluses. Les comparaisons directes et indirectes ont révélé que les traitements les plus efficaces étaient la mitoxantrone (RR par rapport au placebo 0,20, IC à 95 % : de 0,05 à 0,84 ; SUCRA : 96 % ; données de faible valeur probante), l'alemtuzumab (RR : 0,35, IC à 95 % : de 0,26 à 0,48 ; SUCRA : 94 % ; données de faible valeur probante) et le natalizumab (RR : 0,64, IC à 95 % : de 0,49 à 0,85 ; SUCRA : 74 % ; données de valeur probante modérée).

Comparativement au placebo, presque tous les agents inclus dans cette revue étaient associés à une proportion plus élevée de participants ayant abandonné le traitement en raison d'un événement indésirable. La méthode de méta-analyse en réseau a permis d’obtenir les estimations correspondantes du RR par rapport au placebo au cours des 24 premiers mois de suivi suivantes : mitoxantrone 9,92 (IC à 95 % : de 0,54 à 168,84), fingolimod 1,69 (IC à 95 % : de 1,32 à 2,17), natalizumab 1,53 (IC à 95 % : de 0,93 à 2,53) et alemtuzumab 0,72 (IC à 95 % : de 0,32 à 1,61).

Les informations sur les évènements indésirables graves (EIG) étaient peu abondantes, caractérisées par des résultats hétérogènes et basées sur un nombre très réduit d'événements observés pendant la courte durée des essais inclus dans cette revue.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Elisa CALLEGARI et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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