Problématique de la revue
La rapamycine ou les rapalogues peuvent-ils réduire la gravité des symptômes cliniques chez les personnes atteintes de sclérose tubéreuse de Bourneville ?
Contexte
La sclérose tubéreuse de Bourneville est une maladie génétique causée par des mutations dans les gènes TSC1 ou TSC2 qui affecte plusieurs organes tels que le cerveau, les reins, le cœur, les poumons et la peau. L'incidence est d'une personne sur 6000 environ. Des études antérieures ont montré les bénéfices potentiels de la rapamycine ou des rapalogues dans le traitement des personnes atteintes de sclérose tubéreuse de Bourneville. Bien que l'évérolimus (un rapalogue) soit actuellement approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) et l'EMA (European Medicines Agency) pour les tumeurs associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville (angiomyolipome rénal et astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes), l'utilisation de ces médicaments pour traiter d'autres symptômes de la maladie n'a pas encore été établie. Cette revue vise à rassembler les essais cliniques dans ce domaine afin d'établir la valeur clinique de la rapamycine et des rapalogues pour divers symptômes de la sclérose tubéreuse de Bourneville.
Date de la recherche
Les données probantes sont à jour jusqu’au 15 juillet 2022.
Caractéristiques des études
La revue a inclus 10 études portant sur 1008 personnes atteintes de sclérose tubéreuse de Bourneville âgées de trois mois à 65 ans . Cependant, une étude portait sur cinq personnes atteintes de lymphangioleiomyomatose sporadique (sans sclérose tubéreuse de Bourneville) que nous n'avons pas pu retirer de l'analyse. Les études ont comparé la rapamycine ou les rapalogues à un placebo (ne contenant pas de principe actif) et les personnes ont été sélectionnées pour l'un ou l'autre traitement de manière aléatoire. La durée des études était variable. Deux études ont été financées par Novartis Pharmaceuticals.
Principaux résultats
L'évérolimus oral (rapalogue) a augmenté le nombre de personnes ayant obtenu une réduction de 50 % de la taille de l'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes et de l'angiomyolipome rénal, ainsi qu'une réduction de 25 % et 50 % de la fréquence des crises d'épilepsie. L'évérolimus par voie orale a également montré un bénéfice en termes de réponse aux lésions cutanées. Cependant, ceux qui ont reçu le traitement systémique avaient probablement un risque plus élevé de subir des événements indésirables par rapport à ceux qui n'ont pas reçu de traitement. Les personnes recevant le traitement systémique ont été plus nombreuses à présenter des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant le retrait de l'essai, l'arrêt temporaire du traitement ou la réduction de la dose, par rapport aux personnes recevant le placebo.
La rapamycine topique a augmenté la proportion de personnes ayant déclaré avoir répondu à toutes les lésions cutanées et probablement à l'angiofibrome facial. L'absence de rapamycine topique a augmenté la proportion de personnes ayant signalé une détérioration de toutes les lésions cutanées. Il a également été démontré que la rapamycine topique augmentait le score d'amélioration et la satisfaction. Cependant, les personnes ayant reçu le traitement topique avaient probablement un risque plus élevé de subir des événements indésirables, mais pas des événements indésirables graves, par rapport à celles qui n'ont pas reçu de traitement.
Niveau de confiance des données probantes
Toutes les études incluses présentaient généralement un faible risque de biais dans le plan d'étude. Quatre de ces études présentaient un risque de biais élevé dans quelques domaines du plan d'étude, comme la question de savoir si les participants savaient s'ils recevaient le traitement ou le placebo et les données incomplètes dans les analyses finales. Dans huit études, nous avons besoin d'informations importantes de la part des auteurs des essais dans plusieurs domaines du plan d'étude afin de pouvoir porter un jugement de qualité sur ces domaines, par exemple si les personnes savaient dans quel groupe elles seraient placées, si les participants savaient s'ils recevaient le traitement ou le placebo, si le personnel de recherche savait si les participants recevaient le traitement ou le placebo, si la personne chargée d'évaluer l'effet de l'intervention savait si les participants recevaient le traitement ou le placebo, et si les données étaient incomplètes dans les analyses finales. Dans huit études, certains auteurs qui sont employés, actionnaires, consultants ou qui ont reçu des subventions des fabricants des produits expérimentaux ont participé au plan d'étude, à la discussion, à la recherche, à la supervision de la collecte des données ainsi qu'à l'analyse et à l'interprétation des données. Ces études ont également été soutenues par les fabricants des produits expérimentaux.
Les données probantes issues des études utilisant l'administration systémique présentent un niveau de confiance variable. Nous avons trouvé des données probantes d’un niveau de confiance élevé pour la réduction de 50 % de la taille de l'angiomyolipome rénal, la réponse aux lésions cutanées et les événements indésirables. Les critères de jugement relatifs à la réduction de 50 % de la taille d’un SEGA, à la fréquence des crises et au nombre de participants présentant une augmentation du taux de créatinine ont été jugés comme ayant des données probantes d’un niveau de confiance modéré. Les critères de jugement liés au bien-être des participants avaient de données probantes d’un niveau de confiance faible.
Les données probantes issues des études utilisant l'administration topique présentent également des niveaux de confiance variables. Nous avons trouvé des données probantes d’un niveau de confiance élevé pour l'amélioration de toutes les lésions cutanées. Nous avons trouvé des données probantes d’un niveau de confiance modéré pour les événements indésirables. Les critères de jugement sur la réponse à l'angiofibrome facial, la plaque céphalique et le bien-être des participants étaient de données probantes d’un niveau de confiance faible.
L'évérolimus oral réduit la taille d’un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) et de l'angiomyolipome rénal de 50 %, réduit la fréquence des crises de 25 % et 50 % et met en œuvre des effets bénéfiques sur les lésions cutanées sans différence dans le nombre total d'événements indésirables (EI) par rapport au placebo ; cependant, plus de participants dans le groupe de traitement ont nécessité une réduction de dose, une interruption ou un retrait et marginalement plus de participants ont subi des EI graves par rapport au placebo.
La rapamycine topique augmente la réponse aux lésions cutanées et à l'angiofibrome facial, un score d'amélioration, la satisfaction et le risque de tout EI, mais pas les événements indésirables graves.
Avec prudence concernant le risque d'EI graves, cette revue soutient l'évérolimus oral pour l'angiomyolipome rénal, le SEGA, les crises d'épilepsie et les lésions cutanées, et la rapamycine topique pour l'angiofibrome facial.
Les bénéfices potentiels de la rapamycine ou des rapalogues pour le traitement des personnes atteintes de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) ont été démontrés. Actuellement, l'évérolimus (un rapalogue) n'est autorisé que pour l'angiomyolipome rénal associé à la STB et l'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA), mais pas pour d'autres manifestations de la STB. Une revue systématique doit établir les données probantes en faveur de la rapamycine ou des rapalogues pour les diverses manifestations de la STB. Il s’agit d’une revue mise à jour.
Déterminer l'efficacité de la rapamycine ou des rapalogues chez les personnes atteintes de STB pour diminuer la taille de la tumeur et d'autres manifestations et évaluer la tolérance de la rapamycine ou des rapalogues par rapport à leurs effets indésirables.
Nous avons identifié les études pertinentes dans le registre Cochrane Central-Register-of-Controlled-Trials (CENTRAL), Ovid MEDLINE et les registres d'essais contrôlés sans restriction sur la langue. Nous avons consulté les comptes rendus de conférences et les livres de résumés de conférences.
Date des dernières recherches : 15 juillet 2022.
Essais contrôlés randomisés (ECR) ou quasi-ECR de la rapamycine ou des rapalogues chez les personnes atteintes de STB.
Deux auteurs de la revue ont indépendamment extrait les données et évalué le risque de biais de chaque étude ; un troisième auteur de la revue a vérifié les données extraites et les décisions relatives au risque de biais. Nous avons évalué le niveau de confiance des données probantes à l’aide du système GRADE.
La présente mise à jour a ajouté sept ECR, portant le nombre total à 10 ECR (avec 1008 participants âgés de 3 mois à 65 ans ; 484 hommes). Tous les diagnostics de STB ont été établis au minimum sur la base de critères consensuels. Dans des études parallèles, 645 participants ont reçu des interventions actives et 340 un placebo. Le niveau de confiance des données probantes est faible à élevé et la qualité des études est variable ; le risque de biais est généralement faible dans tous les domaines, mais une étude présente un risque élevé de biais de performance (absence de mise en aveugle) et trois études présentent un risque élevé de biais d'attrition. Les fabricants des produits expérimentaux ont soutenu huit études.
Administration systémique
Six études (703 participants) ont administré de l'évérolimus (rapalogues) par voie orale. Un plus grand nombre de participants dans le bras intervention a réduit la taille de l'angiomyolipome rénal de 50 % (risque relatif (RR) 24.69, intervalle de confiance (IC) à 95 % 3.51 à 173.41 ; P = 0.001 ; 2 études, 162 participants, données probantes d’un niveau de confiance élevé). Dans le groupe d'intervention, un plus grand nombre de participants ont réduit la taille de la tumeur SEGA de 50 % (RR 27.85, IC à 95 % 1.74 à 444.82 ; P = 0.02 ; 1 étude ; 117 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré) ,et ont rapporté plus de réponses cutanées (RR 5.78, IC à 95 % 2.30 à 14.52 ; P = 0.0002 ; 2 études ; 224 participants ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Dans une étude de 18 semaines (366 participants), l'intervention a permis de réduire les crises de 25 % (RR 1.63, IC à 95 % 1.27 à 2.09 ; P = 0.0001) ou de 50 % (RR 2.28, IC à 95 % 1.44 à 3.60 ; P = 0.0004), mais il n'y a pas eu de différence dans le nombre de personnes n'ayant pas eu de crises (RR 5.30, IC à 95 % 0.69 à 40.57 ; P = 0.11) (données probantes d’un niveau de confiance modéré). Une étude (42 participants) n'a montré aucune différence dans le développement neurocognitif, neuropsychiatrique, comportemental, sensoriel et moteur (données probantes d’un niveau de confiance faible).
Les événements indésirables (EI) totaux n'ont pas différé entre les groupes (RR 1.09, IC à 95 % 0.97 à 1.22 ; P = 0.16 ; 5 études ; 680 participants ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Cependant, le groupe d'intervention a connu plus d'EI entraînant l'arrêt, l'interruption du traitement ou la réduction de la dose (RR 2.61, IC à 95 % 1.58 à 4.33 ; P = 0.0002 ; 4 études ; 633 participants ; données probantes d’un niveau de confiance élevé) et a également signalé plus d'EI graves (RR 2.35, IC à 95 % 0.99 à 5.58 ; P = 0.05 ; 2 études ; 413 participants ; données probantes d’un niveau de confiance élevé).
Administration topique (peau)
Quatre études (305 participants) ont administré la rapamycine par voie topique. Un plus grand nombre de participants dans le groupe intervention ont montré une réponse aux lésions cutanées (RR 2.72, IC à 95 % 1.76 à 4.18 ; P < 0.00001 ; 2 études ; 187 participants ; données probantes d’un niveau de confiance élevé) et un plus grand nombre de participants dans le groupe placebo ont rapporté une détérioration des lésions cutanées (RR 0.27, IC à 95 % 0.15 à 0.49 ; 1 étude ; 164 participants ; données probantes d’un niveau de confiance élevé). Un plus grand nombre de participants du groupe d'intervention ont répondu à l'angiofibrome facial après un à trois mois (RR 28.74, IC à 95 % 1.78 à 463.19 ; P = 0.02) et trois à six mois (RR 39.39, IC à 95 % 2.48 à 626.00 ; P = 0.009 ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Des résultats similaires ont été observés pour les plaques céphaliques après un à trois mois (RR 10.93, IC à 95 % 0.64 à 186.08 ; P = 0.10) et après trois à six mois (RR 7.38, IC à 95 % 1.01 à 53.83 ; P = 0.05 ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Un plus grand nombre de participants sous placebo ont montré une détérioration des lésions cutanées (RR 0.27, IC à 95 % 0.15 à 0.49 ; P < 0.0001 ; 1 étude ; 164 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). Le groupe d'intervention a rapporté un score d'amélioration générale plus élevé (DM -1.01, IC à 95 % -1.68 à -0.34 ; P < 0.0001), mais aucune différence spécifiquement dans le sous-groupe des adultes (DM -0.75, IC à 95 % -1.58 à 0.08 ; P = 0.08 ; 1 étude ; 36 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). Les participants du groupe d'intervention ont rapporté une satisfaction plus élevée que ceux du groupe placebo (DM -0.92, IC à 95 % -1.79 à -0.05 ; P = 0.04 ; 1 étude ; 36 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible), mais là encore sans différence chez les adultes (DM -0.25, IC à 95 % -1.52 à 1.02 ; P = 0.70 ; 1 étude ; 18 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible). Les groupes ne différaient pas en termes de changement de la qualité de vie à six mois (DM 0.30, IC à 95 % -1.01 à 1.61 ; P = 0.65 ; 1 étude ; 62 participants ; données probantes d’un niveau de confiance faible).
Le traitement a entraîné un risque plus élevé de tout EI par rapport au placebo (RR 1.72, IC à 95 % 1.10, 2.67 ; P = 0.02 ; 3 études ; 277 participants ; données probantes de niveau de confiance modéré) ; mais aucune différence entre les groupes en ce qui concerne les EI graves (RR 0.78, IC à 95 % 0.19 à 3.15 ; P = 0.73 ; 1 étude ; 179 participants ; données probantes d’un niveau de confiance modéré).
Post-édition effectuée par Farah Noureddine et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr