Medicamentos que procuran aliviar los síntomas clínicos del complejo de esclerosis tuberosa

Pregunta de revisión

Se examinó la evidencia acerca del efecto de la rapamicina o los rapálogos para reducir la gravedad de los síntomas clínicos en personas con complejo de esclerosis tuberosa.

Antecedentes

La esclerosis tuberosa o el complejo de esclerosis tuberosa es una enfermedad genética causada por mutaciones en los genes del complejo de esclerosis tuberosa 1 o el complejo de esclerosis tuberosa 2 que afectan varios órganos como el cerebro, los riñones, el corazón, los pulmones y la piel. Se ha informado que la incidencia es de uno en aproximadamente 6000. En estudios anteriores se han demostrado los posibles efectos beneficiosos de la rapamicina o los rapálogos en el tratamiento de las personas con complejo de esclerosis tuberosa. Aunque el everolimús (un rapálogo) actualmente está autorizado por la FDA (Food and Drug Administration de los Estados Unidos) y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) para los tumores asociados con el complejo de esclerosis tuberosa (angiomiolipoma renal y astrocitoma subependimario de células gigantes), aún no se ha establecido el uso de estos medicamentos para tratar otros síntomas del trastorno. Esta revisión pretende reunir los ensayos clínicos en esta área para establecer el valor clínico de la rapamicina y los rapálogos en varios síntomas del complejo de esclerosis tuberosa.

Fecha de la búsqueda

La evidencia está actualizada hasta el: 14 de marzo de 2016.

Características de los estudios

La revisión incluyó tres estudios con 263 personas con complejo de esclerosis tuberosa de entre 0,8 y 61 años de edad. Sin embargo, un estudio incluyó a cinco personas con linfangioleiomiomatosis esporádica (sin complejo de esclerosis tuberosa) que no se pudieron eliminar del análisis. Los estudios compararon rapamicina o rapálogos con placebo y las personas se seleccionaron al azar para un tratamiento u otro. La duración de los estudios fue variable. Dos de los estudios incluidos fueron financiados por Novartis Pharmaceuticals.

Resultados clave

Hay evidencia de que el everolimús oral (rapálogo) aumentó el número de personas que lograron una reducción del 50% en el tamaño del astrocitoma subependimario de células gigantes y el angiomiolipoma renal. El everolimús oral también mostró beneficios en cuanto a la respuesta a las lesiones cutáneas, aunque la aplicación de rapamicina en la piel sólo mostró una tendencia hacia una mejoría. Los que recibieron tratamiento tuvieron un riesgo similar de presentar episodios adversos en comparación con los que no recibieron tratamiento. Sin embargo, más personas que recibieron el tratamiento activo presentaron episodios adversos graves que hicieron que se retiraran del ensayo, interrumpieran momentáneamente el tratamiento o redujeran la dosis en comparación con el grupo control.

Calidad de la evidencia

En general, dos de los estudios incluidos tuvieron un bajo riesgo de sesgo en el diseño del estudio, a excepción de un estudio en el que no estaba claro si las personas sabían en qué grupo iban a estar. Otro estudio incluido tuvo diferentes grados de riesgo de sesgo con respecto al diseño del estudio, por ejemplo, debido a los datos faltantes y la falta de transparencia acerca de cómo las personas se asignaron a los diferentes grupos. Los resultados de los estudios en general fueron de calidad alta, excepto en el caso de la respuesta a las lesiones cutáneas de la rapamicina tópica debido a los datos faltantes de los desenlaces y la frecuencia de las crisis convulsivas por la forma en que se seleccionaron los participantes.

Conclusiones de los autores: 

Se encontró evidencia de que el everolimús oral aumentó significativamente la proporción de personas que lograron una reducción del 50% en el tamaño del astrocitoma subependimario de células gigantes y el angiomiolipoma renal. Aunque no fue posible determinar la relación entre los eventos adversos informados y el tratamiento, los participantes que recibieron tratamiento tuvieron un riesgo similar de presentar eventos adversos en comparación con los que no recibieron tratamiento. No obstante, el tratamiento aumentó significativamente el riesgo de reducción de la dosis, interrupción o retiros. Estos datos apoyan las aplicaciones clínicas existentes de everolimús oral para el angiomiolipoma renal y el astrocitoma subependimario de células gigantes. Aunque el everolimús oral mostró un efecto beneficioso sobre las lesiones cutáneas, la rapamicina tópica sólo mostró una tendencia no significativa hacia una mejoría. En los estudios de investigación futuros se debe establecer aún más la eficacia en las lesiones cutáneas. Los efectos beneficiosos de la rapamicina o los rapálogos sobre el complejo de esclerosis tuberosa se deben estudiar de forma adicional en otras manifestaciones del trastorno.

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Antecedentes: 

En estudios anteriores se han demostrado los posibles efectos beneficiosos de la rapamicina o los rapálogos en el tratamiento de las personas con complejo de esclerosis tuberosa. Aunque el everolimús (un rapálogo) actualmente está autorizado por la FDA (Food and Drug Administration de los Estados Unidos) y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) para el angiomiolipoma renal y el astrocitoma subependimario de células gigantes asociados con el complejo de esclerosis tuberosa; todavía no se han establecido aplicaciones para otras manifestaciones del complejo de esclerosis tuberosa. Es necesario realizar una revisión sistemática para establecer el valor clínico de la rapamicina o los rapálogos para diversas manifestaciones del complejo de esclerosis tuberosa.

Objetivos: 

Determinar la efectividad de la rapamicina o los rapálogos en personas con complejo de esclerosis tuberosa para reducir el tamaño tumoral y otras manifestaciones y para evaluar la seguridad de la rapamicina o los rapálogos en relación con los efectos adversos.

Métodos de búsqueda: 

Los autores de la revisión identificaron estudios relevantes en el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials; CENTRAL), Ovid MEDLINE y en clinicaltrials.gov. Los autores también realizaron búsquedas en recursos relevantes como resúmenes de congresos y libros de resúmenes de conferencias, p.ej., Tuberous Sclerosis Complex International Research Conferences, otras conferencias relacionadas con el complejo de esclerosis tuberosa y la Human Genome Meeting. Las búsquedas no se restringieron por idioma siempre que hubiese traducciones al inglés disponibles para los informes en idioma diferente al inglés.

Fecha de las últimas búsquedas: 14 de marzo de 2016.

Criterios de selección: 

Estudios aleatorizados o cuasialeatorizados de la rapamicina o los rapálogos en personas con complejo de esclerosis tuberosa.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente mediante formularios estándar de obtención de datos. La obtención de datos fue verificada por un autor. Dos autores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo de cada estudio y otro autor lo verificó.

Resultados principales: 

La revisión incluyó tres estudios controlados con placebo con un total de 263 participantes (rango de edad: 0,8 a 61 años de edad, 122 hombres y 141 mujeres, con duraciones de estudio variables). Se encontró evidencia de calidad alta, excepto en la respuesta a las lesiones cutáneas, que se consideró de calidad baja debido al riesgo de sesgo de desgaste. En general, hubo 175 participantes en el grupo de tratamiento (rapamicina o everolimús) y 88 en el grupo placebo. Todos los participantes presentaban complejo de esclerosis tuberosa según lo comprobado por los criterios diagnósticos de consenso como mínimo. La calidad en la descripción de los métodos de estudio fue variable, aunque la mayoría de los dominios se consideraron con bajo riesgo de sesgo. El cegamiento de los grupos de tratamiento se realizó de forma exitosa en todos los estudios. Sin embargo, dos estudios no informaron sobre la ocultación de la asignación. Dos de los estudios incluidos fueron financiados por Novartis Pharmaceuticals.

Dos estudios (235 participantes) utilizaron la administración oral (sistémica) de everolimús (rapálogo). Estos estudios informaron sobre la respuesta al tamaño tumoral en términos del número de personas con una reducción del volumen total de los tumores del 50% o más en relación con el valor inicial. Significativamente más participantes del grupo de tratamiento (dos estudios, 162 participantes, evidencia de calidad alta) lograron una reducción del 50% en el tamaño del angiomiolipoma renal, razón de riesgos 24,69 (intervalo de confianza del 95%: 3,51 a 173,41) (p = 0,001). Para el astrocitoma subependimario de células gigantes, el análisis de un estudio (117 participantes, evidencia de calidad alta) demostró que significativamente más participantes del grupo de tratamiento lograron una reducción del 50% en el tamaño tumoral, razón de riesgos 27,85 (intervalo de confianza del 95%: 1,74 a 444,82) (p = 0,02). La proporción de participantes que mostraron una respuesta cutánea de los dos estudios incluidos analizados aumentó significativamente en los grupos de tratamiento, razón de riesgos 5,78 (intervalo de confianza del 95%: 2,30 a 14,52) (p = 0,0002) (dos estudios, 224 participantes, evidencia de alta calidad). En un estudio (117 participantes), la mediana del cambio en la frecuencia de las crisis convulsivas fue -2,9 en 24 horas (intervalo de confianza del 95%: -4,0 a -1,0) en el grupo de tratamiento versus -4,1 en 24 horas (intervalo de confianza del 95%: -10,9 a 5,8) en el grupo placebo. En un estudio, uno de 79 participantes del grupo de tratamiento versus tres de 39 del grupo placebo presentaron un aumento en los niveles de creatinina sanguínea, mientras la mediana del cambio porcentual en el volumen espiratorio forzado a un segundo en el brazo de tratamiento fue -1% en comparación con -4% en el grupo placebo. En un estudio (117 participantes, evidencia de calidad alta), se encontró que los participantes que recibieron tratamiento tuvieron un riesgo similar de presentar eventos adversos en comparación con los que no lo recibieron, razón de riesgos 1,07 (intervalo de confianza del 95%: 0,96 a 1,20) (p = 0,24). Sin embargo, según lo observado en dos estudios (235 participantes, evidencia de calidad alta), el tratamiento dio lugar a significativamente más eventos adversos que provocaron retiros, la interrupción del tratamiento o la reducción del nivel de la dosis; razón de riesgos 3,14 (intervalo de confianza del 95%: 1,82 a 5,42) (p < 0,0001).

Un estudio (28 participantes) utilizó la administración tópica (cutánea) de rapamicina. Este estudio informó sobre la respuesta a las lesiones cutáneas en cuanto a la percepción de los participantes de la apariencia de la piel después del tratamiento. Hubo una tendencia hacia una mejoría en la percepción de los participantes de la apariencia de la piel, aunque no significativa; razón de riesgos 1,81 (intervalo de confianza del 95%: 0,80 a 4,06; evidencia de calidad baja) (p = 0,15). Este estudio informó que no hubo eventos adversos graves relacionado con el producto de estudio ni una absorción sistémica detectable de la rapamicina durante el período de estudio.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España.Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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