داروهایی که هدفشان از بین بردن نشانه‌های بالینی توبروس اسکلروزیس پیچیده است.

سوال مطالعه مروری

شواهد موجود را در مورد تاثیر راپامایسین یا راپالوگ برای کاهش شدت نشانه‌های بالینی در افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده (tuberous sclerosis complex) مرور کردیم.

پیشینه

توبروس اسکلروزیس یا توبروس اسکلروزیس پیچیده یک بیماری ژنتیکی ناشی از جهش در ژن‌‌های توبروز اسکلروزیس پیچیده 1 یا توبروس اسکلروزیس پیچیده 2 است که بر چند اندام مانند مغز، کلیه‌‌ها، قلب، ریه‌‌ها و پوست تاثیر می‌‌گذارد. گزارش شده که بروز آن حدود یک در 6000 است. مطالعات قبلی، مزایای بالقوه راپامایسین (rapamycin) یا راپالوگ (rapalogs) را برای درمان افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده (tuberous sclerosis complex) نشان داده‌‌اند. اگر چه اورولیموس (everolimus) (یک راپالوگ) در حال حاضر توسط FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)) و EMA (آژانس پزشکی اروپا) برای تومورهای مرتبط با توبروس اسکلروزیس پیچیده تایید شده (ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما (subependymal giant cell astrocytoma) و آنژیومیولیپومای کلیوی (renal angiomyolipoma))، استفاده از این داروها برای درمان نشانه‌های دیگر این بیماری هنوز به تایید نرسیده است. هدف از این مرور، گرد‌‌آوری کارآزمایی‌‌های بالینی در این زمینه برای تایید ارزش بالینی راپامایسین و راپالوگ برای نشانه‌‌های مختلف توبروس اسکلروزیس پیچیده است.

تاریخ جست‌وجو

شواهد تا تاریخ زیر به‌روز است: 14 مارچ 2016.

ویژگی‌های مطالعه

این مرور شامل سه مطالعه با 263 شرکت‌‌کننده مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده بین سنین 0.8 و 61 سال سن بود. با این حال، یک مطالعه شامل پنج فرد مبتلا به لیمفانژیولیومیوماتوزیز (lymphangioleiomyomatosis) پراکنده (بدون توبروس اسکلروزیس پیچیده) بود که ما نمی‌‌توانستیم آن را از آنالیز حذف کنیم. مطالعات به مقایسه راپامایسین یا راپالوگ با دارونما (placebo) پرداختند و بیماران به طور تصادفی به گروه‌‌های درمانی اختصاص یافتند. مدت زمان مطالعات متنوع بود. دو مورد از مطالعات وارد شده توسط داروسازی Novartis تامین اعتبار شدند.

نتایج کلیدی

شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد اورولیموس خوراکی (راپالوگ) تعداد بیماران با کاهش 50% در اندازه ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما و آنژیومیولیپومای کلیوی را افزایش می‌‌دهد. هم‌چنین اورولیموس خوراکی نیز از نظر پاسخ به ضایعات پوستی سودمند بود، اگرچه استفاده از راپامایسین به پوست فقط کمی تمایل به بهبود را نشان داد. کسانی که درمان دریافت کردند در مقایسه با کسانی که درمان دریافت نکردند، خطر مشابهی در تجربه عوارض جانبی داشتند. با این حال، بیشتر افراد دریافت ‌کننده درمان فعال، عوارض جانبی شدیدی را نسبت به گروه کنترل تجربه کردند که باعث خروج آنها از مطالعه، توقف موقت درمان یا کاهش دوز شد.

کیفیت شواهد

دو مورد از مطالعات وارد شده به طور کلی در طراحی مطالعه خطر پائین سوگیری (bias) داشتند، به جز یک مطالعه که در آن مشخص نبود افراد از گروه درمانی که در آن قرار داشتند، مطلع هستند یا خیر. یکی دیگر از مطالعات از نظر طرح مطالعه به عنوان مثال، به دلیل وجود داده‌‌های ازدست‌رفته و عدم شفافیت در مورد چگونگی تخصیص افراد به گروه‌‌های مختلف، درجات مختلفی را از خطر سوگیری نشان داد. نتایج حاصل از مطالعات به جز پاسخ به ضایعات پوستی در استفاده از راپامایسین موضعی به دلیل وجود داده‌‌های ازدست‌رفته مربوط به پیامد و فراوانی تشنج، به علت روش انتخاب شرکت‌‌کنندگان، به طور کلی دارای کیفیت بالایی بودند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

ما شواهدی یافتیم که نشان می‌‌دهد اورولیموس خوراکی به طور قابل توجهی نسبت افرادی را که کاهش 50% در اندازه ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما و آنژیومیولیپومای کلیوی داشتند، افزایش داده است. اگرچه قادر به تعیین رابطه بین عوارض جانبی گزارش شده و درمان نیستیم، شرکت‌‌کنندگانی که درمان دریافت کردند خطر مشابهی را از تجربه عوارض جانبی در مقایسه با کسانی که این درمان را دریافت نکردند، داشتند. با این وجود، خود درمان به طور قابل توجهی خطر را ابتلا به کاهش دوز، وقفه یا خروج از مطالعه افزایش داده است. این موضوع از برنامه‌‌های بالینی در حال انجام اورولیموس خوراکی برای ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما و آنژیومیولیپومای کلیوی پشتیبانی می‌‌کند. اگرچه تاثیر مفید اورولیموس خوراکی در ضایعات پوستی نشان داده شد، راپامایسین موضعی فقط گرایش غیر-معنی‌‌داری را از بهبود نشان داد. اثربخشی روی ضایعات پوستی باید در پژوهش‌های آینده بیشتر بررسی شود. تاثیرات سودمند راپامایسین یا راپالوگ بر توبروس اسکلروزیس پیچیده باید در دیگر تظاهرات بیماری مورد مطالعه بیشتر قرار گیرد.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

مطالعات قبلی، مزایای بالقوه راپامایسین (rapamycin) یا راپالوگ (rapalogs) را برای درمان افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده (tuberous sclerosis complex) نشان داده‌‌اند. اگر چه اورولیموس (everolimus) (یک راپالوگ) در حال حاضر توسط FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)) و EMA (آژانس پزشکی اروپا) برای آنژیومیولیپومای کلیوی (renal angiomyolipoma) و ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما (subependymal giant cell astrocytoma) مرتبط با توبروس اسکلروزیس پیچیده مورد تایید قرار گرفته، کاربردهای آن برای تظاهرات دیگر توبروس اسکلروزیس پیچیده هنوز ثابت نشده است. انجام یک مرور سیستماتیک برای تعیین ارزش بالینی راپامایسین یا راپالوگ برای تظاهرات مختلف توبروس اسکلروزیس پیچیده ضروری است.

اهداف: 

تعیین اثربخشی راپامایسین یا راپالوگ در افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده برای کاهش اندازه تومور و سایر تظاهرات و ارزیابی بی‌خطری راپامایسین یا راپالوگ در رابطه با عوارض جانبی آنها.

روش‌های جست‌وجو: 

مطالعات مرتبط توسط نویسندگان از پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ Ovid MEDLINE و clinicaltrials.gov شناسایی شد. هم‌چنین منابع مرتبط مانند خلاصه مقالات کنفرانس‌‌ها و چکیده مقالات کنفرانس‌‌ها برای مثال کنفرانس‌‌های بین‌‌المللی تحقیقات توبروز اسکلروزیس پیچیده (Tuberous Sclerosis Complex International Research Conferences)، سایر کنفرانس‌‌های تحقیقات توبروس اسکلروزیس پیچیده و نشست ژنوم انسانی (Human Genome Meeting) توسط نویسندگان جست‌وجو شدند. مادامی که ترجمه انگلیسی برای گزارش‌‌های غیر-انگلیسی در دسترس بود، برای جست‌وجوها هیچ محدودیت زبانی قرار ندادیم.

تاریخ آخرین جست‌وجوها: 14 مارچ 2016.

معیارهای انتخاب: 

مطالعات تصادفی‌سازی یا شبه-تصادفی‌سازی شده درباره تاثیر راپامایسین یا راپالوگ در افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده وارد مرور شدند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

داده‌ها به‌‌طور مستقل از هم توسط دو نویسنده با استفاده از فرم استاندارد استخراج شد. جمع‌آوری داده‌ها توسط یک نویسنده تایید شد. خطر سوگیری (bias) برای هر مطالعه به طور جداگانه توسط دو نویسنده مورد بررسی قرار گرفته و توسط یک نویسنده تایید شد.

نتایج اصلی: 

در این مرور، سه مطالعه کنترل شده با دارونما (placebo) با مجموع 263 شرکت‌‌کننده (محدوده سنی 0.8 تا 61 سال؛ 122 شرکت‌‌کننده مرد و 141 شرکت‌‌کننده زن؛ با طول متغیر مدت زمان مطالعه) وارد شدند. به جز برای پاسخ به ضایعات پوستی که به دلیل خطر سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) دارای کیفیت پائین بودند، شواهدی با کیفیت بالا به دست آوردیم. به طور کلی، 175 شرکت‌‌کننده در بازوی درمان (راپامایسین یا اورولیموس) و 88 شرکت‌‌کننده در بازوی دارونما وجود داشت. همه شرکت‌‌کنندگان با توجه به معیارهای تشخیصی حداقل مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده بودند. کیفیت در توصیف روش‌‌های مطالعه آمیخته بود، اگرچه ما بیشتر حوزه‌‌ها را با خطر پائین سوگیری ارزیابی کردیم. کورسازی بازوهای درمان با موفقیت در همه مطالعات انجام شد. با این حال، دو مطالعه، پنهان‏‌سازی تخصیص را گزارش ندادند. دو مورد از مطالعات وارد شده توسط داروسازی Novartis تامین اعتبار شدند.

دو مطالعه (235 شرکت‌‌کننده) از نوع خوراکی اورولیموس (راپالوگ) (سیستمیک) استفاده کردند. این مطالعات پاسخ به اندازه تومور را از نظر تعداد افراد با کاهش در حجم کلی تومور به 50% یا بیشتر نسبت به پایه گزارش کردند. شرکت‌‌کنندگان در بازوی درمان (دو مطالعه؛ 162 شرکت‌‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) به ‌طور قابل توجهی بیشتر به کاهش 50% اندازه آنژیومیولیپومای کلیوی رسیدند، خطر نسبی (RR): 24.69؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 3.51 تا 173.41) (P = 0.001). برای آستروسیتوما ژانت‌سلول ساب‌اپاندیمال، آنالیز ما از یک مطالعه (117 شرکت‌‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا) نشان داد که شرکت‌‌کنندگان به طور قابل توجهی بیشتر در بازوی درمان کاهش 50% در اندازه تومور داشتند، خطر نسبی (RR): 27.85؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 1.74 تا 444.82) (0.02 = P). در آنالیزها نسبت شرکت‌‌کنندگانی که در دو مطالعه وارد شده پاسخ پوستی نشان دادند، به طور قابل توجهی در بازوهای درمانی افزایش یافته بود، خطر نسبی (RR): 5.78؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 2.30 تا 14.52) (0.0002 = P) (دو مطالعه؛ 224 شرکت‌‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). در یک مطالعه (117 شرکت‌‌کننده)، در گروه دارونما تغییر در میانه (median) فراوانی تشنج برابر 2.9- در 24 ساعت (95% فاصله اطمینان (CI): 4.0- تا 0.1-) در گروه درمان در برابر 4.1- در 24 ساعت (95% فاصله اطمینان (CI): 10.9- تا 5.8) بود. در یک مطالعه، در یکی از 79 شرکت‌‌کننده در گروه درمان در برابر سه شرکت‌‌کننده از 39 شرکت‌‌کننده در گروه دارونما، سطح کراتینین خون افزایش یافته بود، در حالی که درصد میانه (median) تغییر در حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه در بازوی درمان برابر 1-% نسبت به 4-% در بازوی دارونما بود. در یک مطالعه (117 شرکت کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، آن شرکت‌‌کنندگانی که درمان دریافت کردند، خطر مشابهی برای تجربه عوارض جانبی در مقایسه با کسانی که درمان دریافت نکردند، داشتند، خطر نسبی (RR): 1.07؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 0.96 تا 1.20-) (0.24 = P). با این حال، همان‌طور که از دو مطالعه مشهود بود (235 شرکت‌‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا)، خود درمان به تنهایی به ‌طور قابل توجهی عوارض جانبی بیشتری داشت و در نتیجه به خروج از مطالعه، قطع درمان، یا کاهش در سطح دوز منجر شد، خطر نسبی (RR): 3.14؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 1.82 تا 5.42) (0.0001 < P).

یک مطالعه (28 شرکت‌‌کننده) درمان موضعی (پوست) راپامایسین را مورد استفاده قرار داد. این مطالعه پاسخ به ضایعات پوستی را از نظر ادراک شرکت‌‌کنندگان نسبت به ظاهر پوست خود پس از درمان گزارش داد. تمایل به بهبودی از نظر درک شرکت‌‌کنندگان از ظاهر پوست خود وجود داشت، اگر چه معنی‌‌دار نبود، خطر نسبی (RR): 1.81؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 4.06؛ شواهد با کیفیت پائین) (0.15 = P). این مطالعه گزارش داد که هیچ عوارض جانبی جدی مربوط به محصول مورد مطالعه وجود نداشت و هیچ جذب سیستمیک قابل تشخیص از راپامایسین در طول دوره مطالعه وجود نداشت.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری