در پایان سال 2009، تخمین زده شد که 2.5 میلیون کودک زیر 15 سال مبتلا به HIV/AIDS هستند (WHO 2011). اکثر این کودکان عفونتهای خود را در نتیجه انتقال از مادر به کودک در دوران بارداری، زایمان یا شیردهی کسب کردهاند. داروهای ضدرتروویروسی که در دوران بارداری، زایمان یا شیردهی برای مادر آلوده به HIV و/یا فرزند او تجویز میشود، میتواند انتقال HIV را از مادر به کودک کاهش دهد. هدف از این مرور تعیین آن است که یک رژیم دارویی ضدرتروویروسی منجر به کاهش قابل توجه انتقال HIV در دوران بارداری و زایمان بدون عوارض جانبی جدی میشود یا خیر.
تعداد 25 کارآزمایی شامل 18,901 شرکتکننده واجد شرایط برای این مرور بودند. کارآزماییهای واردشده، استفاده از داروهای ضدرتروویروسی را در مقایسه با دارونما (placebo)، رژیمهای طولانیتر را در مقایسه با رژیمهای کوتاهتر با استفاده از داروهای ضدرتروویروسی مشابه، و رژیمهای ضدرتروویروسی را با استفاده از داروها و ترکیبات دارویی مختلف مقایسه کردند. این مرور از کارآزماییها نشان داد که دورههای کوتاهمدت مصرف داروهای ضدرتروویروسی خاص در کاهش انتقال HIV از مادر به کودک موثر است، اما در کوتاهمدت با هیچگونه نگرانی در مورد ایمنی همراه نیست.
مطالعه چکیده کامل
داروهای ضدرتروویروسی تکثیر ویروس را کاهش میدهند و میتوانند انتقال HIV را از مادر به کودک، با کاهش بار ویروسی پلاسما در زنان باردار یا از طریق پیشگیری پساز مواجهه در نوزادان آنها، کاهش دهند. در کشورهای ثروتمند، درمان ضدرتروویروسی بسیار فعال (highly active antiretroviral therapy; HAART) که معمولا شامل سه دارو است، میزان انتقال مادر به کودک را به حدود 1 تا 2% کاهش داده است، اما HAART همیشه در کشورهایی با سطح درآمد پائین و متوسط در دسترس نیست. در این کشورها، رژیمهای درمانی ضدرتروویروسی سادهتر و کمهزینهتری به زنان باردار یا نوزادان آنها، یا هر دو، ارائه شدهاند.
اهداف
تعیین اینکه آیا، و تا چه حد، رژیمهای ضدرتروویروسی با هدف کاهش خطر انتقال عفونت HIV از مادر به کودک، به کاهش مفید از نظر بالینی در خطر انتقال دست مییابند، و این مداخلات چه تاثیری بر مرگومیر و عوارض مادر و نوزاد دارند.
روشهای جستوجو
با جستوجو در پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه مروری HIV/AIDS در کاکرین، کتابخانه کاکرین ، MEDLINE؛ EMBASE و AIDSsearch و چکیدههای کنفرانسهای مرتبط، به دنبال شناسایی تمام مطالعات مرتبط، صرفنظر از زبان یا وضعیت انتشار، بودیم. ما همچنین برای یافتن مطالعات منتشرنشده و در حال انجام با سازمانهای تحقیقاتی و متخصصان در این زمینه تماس گرفتیم. روشهای جستوجوی مرور اولیه در سال 2002 انجام شدند و در سال 2006 و دوباره در سال 2009 بهروزرسانی شدند.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده از هر رژیم درمانی ضدرتروویروسی با هدف کاهش خطر انتقال عفونت HIV از مادر به کودک در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم درمان، یا در مقایسه با یک رژیم درمانی ضدرتروویروسی دیگر.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
دو نویسنده بهطور مستقل از هم به انتخاب مطالعات مرتبط، استخراج دادهها و ارزیابی کیفیت کارآزمایی پرداختند. برای پیامدهای اولیه، ما از آنالیز بقا برای تخمین احتمال ابتلای نوزادان به HIV (نسبت مشاهدهشده) در نقاط زمانی خاص مختلف استفاده کردیم و اثربخشی را در یک زمان خاص بهعنوان کاهش نسبی در نسبت افراد مبتلا محاسبه کردیم. اثربخشی، در یک زمان خاص، بهعنوان کسر پیشگیرانه در گروه در معرض خطر در مقایسه با گروه مرجع تعریف میشود، که کاهش نسبی در نسبت افراد مبتلا است: 1-(Re/Rf). برای مطالعاتی که در آنها اثربخشی و در نتیجه فواصل اطمینان محاسبه نشدند، فواصل اطمینان تقریبی را برای اثربخشی با استفاده از روشهای توصیهشده محاسبه کردیم. برای آنالیز نتایجی که مبتنی بر آنالیز بقا نیستند، نسبت خطر (relative risk) را برای هر پیامد کارآزمایی براساس تعداد افراد تصادفیسازی شده ارائه میدهیم. هیچ متاآنالیزی انجام نشد زیرا هیچیک از کارآزماییها رژیمهای دارویی یکسانی را ارزیابی نکردند.
نتایج اصلی
بیست و پنج کارآزمایی شامل 18,901 شرکتکننده با میانه (median) حجم نمونه کارآزمایی 627 نفر از 50 تا 1,844 شرکتکننده در این بهروزرسانی وارد شدند. بیست و دو کارآزمایی مادران را تصادفیسازی کردند (18 مورد پیشاز زایمان و چهار مورد در طول زایمان) و نوزادان آنها را پیگیری کردند، و سه کارآزمایی نوزادان را تصادفیسازی کردند. اولین کارآزمایی در اپریل 1991 آغاز شد و زیدوودین (ZDV) را در مقایسه با دارونما ارزیابی کرد و از آن زمان، نوع، دوز و مدت زمان مصرف داروهایی که قرار است مقایسه شوند در هر کارآزمایی بعدی اصلاح شده است. ما نتایج را براساس رژیم و نوع تغذیه طبقهبندیشده ارائه میدهیم.
عوامل ضدرتروویروسی در مقایسه با دارونما
در مادران شیرده، سه کارآزمایی نشان دادند که:
تجویز ZDV برای مادران از هفته 36 تا 38 بارداری، در طول زایمان و 7 روز پساز زایمان، عفونت HIV را در 4 تا 8 هفته (اثربخشی: 32.00%؛ 95% CI؛ 1.50 تا 62.50)، 3 تا 4 ماه (اثربخشی: 33.07%؛ 95% CI؛ 5.57 تا 60.57)، 6 ماه (اثربخشی: 34.55%؛ 95% CI؛ 9.05 تا 60.05)، 12 ماه (اثربخشی: 34.31%؛ 95% CI؛ 9.30 تا 59.32) و 18 ماه (اثربخشی: 29.74%؛ 95% CI؛ 2.73 تا 56.75) بهطور قابل توجهی کاهش داد.
تجویز ZDV برای مادران از هفته 36 بارداری و در طول زایمان، عفونت HIV را در 4 تا 8 هفته (اثربخشی: 43.78%؛ 95% CI؛ 8.78 تا 78.78) و 3 تا 4 ماه (اثربخشی: 36.95%؛ 95% CI؛ 2.94 تا 70.96) بهطور قابل توجهی کاهش داد، اما در زمان تولد اینطور نبود.
تجویز ZDV بههمراه لامیوودین (3TC) برای مادران از هفته 36 بارداری، در طول زایمان و به مدت 7 روز پساز زایمان و به نوزادان در 7 روز نخست پساز تولد («PETRA «regimen A)، عفونت HIV (اثربخشی: 62.75%؛ 95% CI؛ 40.76 تا 84.74) و پیامد ترکیبی عفونت HIV یا مرگومیر (اثربخشی: 62.75 [61.00%]؛ 95% CI؛ 40.76 تا 84.74) را در 4 تا 8 هفته بهطور قابل توجهی کاهش داد، اما این تاثیرات در 18 ماه پایدار نبودند.
تجویز ZDV بههمراه 3TC برای مادران از زمان شروع زایمان تا 7 روز پساز زایمان و به نوزادان در 7 روز نخست پساز تولد («PETRA «regimen B)، عفونت HIV (اثربخشی: 41.83%؛ 95% CI؛ 12.82 تا 70.84) و عفونت HIV یا مرگومیر را در 4 تا 8 هفته (اثربخشی: 35.91%؛ 95% CI؛ 8.41 تا 63.41) بهطور قابل توجهی کاهش داد، اما این تاثیرات در 18 ماه پایدار نماندند.
تجویز ZDV بههمراه 3TC فقط در طول زایمان («PETRA «regimen C) بدون درمان نوزادان، خطر ابتلا به عفونت HIV را در 4 تا 8 هفته یا 18 ماه کاهش نداد.
در جمعیت مادران غیرشیرده، سه کارآزمایی نشان دادند که:
تجویز ZDV برای مادران از هفته 14 تا 34 بارداری و در طول زایمان و برای نوزادان در 6 هفته نخست پساز تولد، عفونت HIV را در نوزادان در 18 ماه بهطور قابل توجهی کاهش داد (اثربخشی: 66.22%؛ 95% CI؛ 33.94 تا 98.50).
تجویز ZDV برای مادران از هفته 36 بارداری و در طول زایمان بدون درمان نوزادان («رژیم Thai-CDC») عفونت HIV را در 4 تا 8 هفته بهطور قابل توجهی کاهش داد (اثربخشی: 50.26%؛ 95% CI؛ 13.80 تا 86.72)، اما در زمان تولد اینطور نبود.
تجویز ZDV برای مادران از هفته 38 بارداری و در طول زایمان بدون درمان نوزادان، تاثیری بر انتقال HIV در 6 ماه نداشت.
رژیمهای درمانی طولانیتر در مقایسه با کوتاهتر با استفاده از داروهای ضدرتروویروسی مشابه
یک کارآزمایی در جمعیت مادران شیرده نشان داد که:
تجویز ZDV برای مادران در طول زایمان و برای نوزادانشان در 3 روز نخست پساز تولد، در مقایسه با تجویز ZDV برای مادران از هفته 36 بارداری و در طول زایمان (مشابه «Thai-CDC»)، منجر به میزانی از عفونت HIV شد که در بدو تولد، 4-8 هفته، 3 تا 4 ماه، 6 ماه و 12 ماه تفاوت معنیداری نداشت.
سه کارآزمایی در مادران غیرشیرده نشان دادند که:
تجویز ZDV برای مادران از هفته 28 بارداری و در طول زایمان و برای نوزادان در 3 روز نخست پساز تولد، در مقایسه با تجویز ZDV برای مادران از هفته 35 بارداری تا زمان زایمان و برای نوزادان از بدو تولد تا 6 هفته، میزان عفونت HIV را در 6 ماه بهطور قابل توجهی کاهش داد (اثربخشی: 45.35%؛ 95% CI؛ 1.39 تا 89.31) اما در مقایسه با همان رژیم درمانی، تجویز ZDV برای مادران از هفته 28 بارداری تا زمان زایمان و برای نوزادان از بدو تولد تا 6 هفته، تفاوت آماری معنیداری را در عفونت HIV در 6 ماه ایجاد نکرد. تجویز ZDV برای مادران از هفته 35 بارداری و در طول زایمان و برای نوزادان در 3 روز نخست پساز تولد، برای کاهش میزان انتقال بیاثر تشخیص داده شد و این رژیم درمانی متوقف شد.
یک دوره مصرف ZDV پیشاز زایمان/حین زایمان که تا میانه (median) 76 روز طول کشید، در مقایسه با یک رژیم ZDV پیشاز زایمان/حین زایمان که تا میانه 28 روز طول کشید و هیچ درمانی برای نوزادان در هر دو گروه انجام نشد، منجر به تفاوتی قابل توجه در میزان عفونت HIV در بدو تولد و در 3 تا 4 ماه نشد.
در برنامهای که مادران بهطور معمول در سه ماهه سوم بارداری ZDV دریافت کردند و نوزادان به مدت یک هفته تحت درمان با ZDV قرار گرفتند، تجویز یک دوز نویراپین (nevirapine; NVP) برای مادران در حال زایمان و نوزادان آنها بلافاصله پساز تولد، در مقایسه با تجویز یک دوز NVP برای مادران، منجر به میزان عفونت HIV شد که در بدو تولد و 6 ماه تفاوت معنیداری نداشت. بااینحال، کاهش خطر ابتلا به عفونت HIV یا مرگومیر در 6 ماه، اندکی معنیدار بود (اثربخشی: 45.00%؛ 95% CI؛ 4.00- تا 94.00).
رژیمهای ضدرتروویروسی با استفاده از داروها و طول دورههای مختلف درمان
در مادران شیرده، سه کارآزمایی نشان دادند که:
تجویز یک دوز NVP برای مادران در شروع زایمان بهعلاوه یک دوز NVP بلافاصله پساز تولد برای نوزادانشان («رژیم HIVNET 012») در مقایسه با تجویز ZDV برای مادران در طول زایمان و برای نوزادانشان به مدت یک هفته پساز تولد، منجر به کاهش میزان عفونت HIV در 4-8 هفته (اثربخشی: 41.00%؛ 95% CI؛ 11.84 تا 70.16)، 3-4 ماه (اثربخشی: 38.91%؛ 95% CI؛ 11.24 تا 66.58)، 12 ماه (اثربخشی: 35.98 [9.25، 62.71] 36.00%؛ 95% CI؛ 8.56 تا 63.44) و 18 ماه (اثربخشی: 39.15%؛ 95% CI؛ 13.81 تا 64.49) شد. علاوهبر این، رژیم NVP بهطور قابل توجهی خطر ابتلا به عفونت HIV یا مرگومیر را در 4 تا 8 هفته (اثربخشی: 41.74%؛ 95% CI؛ 14.30 تا 69.18)، 3 تا 4 ماه (اثربخشی: 40.00%؛ 95% CI؛ 14.34 تا 65.66)، 12 ماه (اثربخشی: 32.17%؛ 95% CI؛ 8.51 تا 55.83) و 18 ماه (اثربخشی: 32.57 [9.93، 55.21] 33.00%؛ 95% CI؛ 9.93 تا 55.21) کاهش داد.
«رژیم HIVNET 012» بههمراه ZDV که به مدت 1 هفته پساز تولد به نوزادان داده شد، در مقایسه با «رژیم HIVNET 012» بهتنهایی، تفاوت آماری معنیداری را در عفونت HIV در 4 تا 8 هفته ایجاد نکرد.
تجویز یک دوز NVP بلافاصله پساز تولد بههمراه ZDV به مدت 1 هفته پساز تولد برای نوزادان، در مقایسه با تجویز یک دوز NVP برای نوزادان، فقط میزان عفونت HIV را در 4 تا 8 هفته بهطور قابل توجهی کاهش داد (اثربخشی: 36.79%؛ 95% CI؛ 3.57 تا 70.01).
پنج کارآزمایی در مادران غیرشیرده نشان داد که:
در جمعیتی که مادران، داروی ضدرتروویروسی «استاندارد» را برای عفونت HIV دریافت کردند، یک دوز NVP که برای مادران در حال زایمان داده شد بهعلاوه یک دوز NVP که بلافاصله پساز تولد برای نوزادان داده شد («رژیم HIVNET 012») در مقایسه با دارونما، تفاوت آماری معنیداری را در میزان عفونت HIV در بدو تولد و در 4 تا 8 هفته ایجاد نکرد.
«رژیم Thai-CDC» در مقایسه با «رژیم HIVNET 012» تفاوت معنیداری را در عفونت HIV در 4 تا 8 هفته ایجاد نکرد.
تجویز یک دوز NVP بلافاصله پساز تولد برای نوزادان در مقایسه با تجویز ZDV برای نوزادان در 6 هفته نخست پساز تولد، تفاوت معنیداری را در میزان عفونت HIV در 4 تا 8 هفته و 3 تا 4 ماه ایجاد نکرد.
تجویز ZDV بههمراه 3TC برای مادران در حال زایمان و به مدت یک هفته پساز زایمان و برای نوزادان آنها به مدت یک هفته پساز تولد (مشابه «PETRA regimen B») در مقایسه با NVP که برای مادران در حال زایمان و بلافاصله پساز زایمان بههمراه یک دوز واحد NVP برای نوزادان آنها بلافاصله پساز تولد (مشابه «رژیم HIVNET 012») داده شد، تفاوت معنیداری را در میزان عفونت HIV در 4 تا 8 هفته ایجاد نکرد.
ارزیابی داروهای ضدرتروویروسی مختلف که از هفته 34 تا 36 بارداری و در طول زایمان برای مادران داده شد، با همان داروها که به مدت 6 هفته پساز تولد به نوزادانشان داده شد: استاوودین (stavudine; d4T) در مقایسه با ZDV، دیدانوزین (didanosine; ddI) در مقایسه با ZDV و d4T بههمراه ddI در مقایسه با ZDV، تفاوتهای آماری مهمی را در میزان عفونت HIV در بدو تولد، 4 تا 8 هفته، 3 تا 4 ماه و 6 ماه نشان نداد.
رژیمهای TRIPLE در مقایسه با رژیمهای دیگر
دو کارآزمایی، رژیمی را از سه داروی ضدرتروویروسی تجویزشده برای مادر، که ما آن را TRIPLE مینامیم، با رژیمهای دیگر مقایسه کردند.
در مادران شیرده، یک کارآزمایی با رژیم TRIPLE در 34 هفته در مقایسه با رژیم فقط ZDV برای مدت مشابه تا زمان زایمان، زمانی که sdNVP اضافه شد، هیچ نوزادی در بدو تولد در هیچیک از گروهها به HIV آلوده نشد و در 6 ماه پساز زایمان، تفاوت آماری معنیداری در عفونت HIV میان گروهها وجود نداشت (اثربخشی: 84.62-%، 95% CI؛ 490.35- تا 321.11). نوزادان گروه TRIPLE هیچ دارویی دریافت نکردند، درحالیکه نوزادان گروه ZDV در بدو تولد sdNVP دریافت کردند.
در مادران غیرشیرده، یک کارآزمایی، رژیم درمانی TRIPLE مبتنی بر مهارکننده پروتئاز را شامل ترکیبی از لوپیناویر/ریتوناویر، ZDV و لامیوودین از هفته 26 تا 34 بارداری تا 6 ماه پساز زایمان با رژیم درمانی کوتاهتر ZDV از هفته 28 تا 36، سپس ZDV و 3TC و sdNVP در شروع زایمان و به دنبال آن ZDV و 3TC به مدت یک هفته پساز زایمان مقایسه کرد. نوزادان هر دو گروه ظرف 72 ساعت پساز زایمان، sdNVP و به مدت یک هفته ZDV را دریافت کردند. هیچ تفاوت آماری معنیداری میان گروهها در عفونت HIV در بدو تولد (اثربخشی: 18.18%؛ 95% CI؛ 83.48- تا 119.84) یا در چهار تا هشت هفته (اثربخشی: 31.25%؛ 95% CI؛ 29.29- تا 91.79) وجود نداشت. در شش ماه، نرخ عفونت HIV در گروه غیر TRIPLE بالاتر بود اما از نظر آماری معنیدار نبود (اثربخشی: 42.35%، 95% CI؛ -0.57 تا 85.27). در 12 ماه، عفونت HIV در گروه غیر TRIPLE از نظر آماری بهطور قابل توجهی بالاتر بود (اثربخشی: 42.11%؛ 95% CI؛ 0.66 تا 83.56). در 6 ماه، بروز عفونت HIV یا مرگومیر در گروه غیر TRIPLE همچنان بالاتر بود (RR: 34.13؛ 95% CI؛ 0.29- تا 68.55) و در 12 ماه این تفاوت از نظر آماری معنیدار بود (RR: 36.20؛ 95% CI؛ 5.92 تا 66.48).
رژیم TRIPLE در مقایسه با رژیم TRIPLE
در مادران شیرده، یک کارآزمایی، دو رژیم درمانی ضدرتروویروسی ترکیبی TRIPLE، یعنی آباکاویر، لامیوودین و ZDV را با لوپیناویر/ریتوناویر و ZDV و لامیوودین در مادر از هفته 26 تا 34 مقایسه کرد و تا شش ماه پساز زایمان ادامه داد. نوزادان هر دو گروه، sdNVP و یک ماه ZDV دریافت کردند. این کارآزمایی هیچ تفاوت معنیداری را در میزان عفونت HIV در بدو تولد (اثربخشی: 189.47-%؛ 95%CI؛ 715.29- تا 336.35) نشان نداد و بروز عفونت در شش ماه نیز معنیدار نبود و میزان انتقال بسیار پائین گزارش شد (<1%).
عوارض جانبی
بروز عوارض جدی یا تهدیدکننده زندگی در هیچیک از کارآزماییهای واردشده در این مرور تفاوت معنیداری نداشت.
نتیجهگیریهای نویسندگان
رژیم درمانی ترکیبی از داروهای ضدرتروویروسی TRIPLE برای پیشگیری از انتقال HIV از مادران به نوزادان، موثرترین نوع است. خطر ایجاد عوارض جانبی برای مادر و نوزاد در کوتاهمدت، کم به نظر میرسد، اما ترکیب مطلوب داروهای ضدرتروویروسی و زمان مطلوب برای شروع این درمان برای به حداکثر رساندن اثربخشی پیشگیری بدون به خطر انداختن سلامت مادر یا نوزاد، هنوز مشخص نیست.
دورههای کوتاهمدت مصرف داروهای ضدرتروویروسی نیز در کاهش انتقال HIV از مادر به کودک موثر هستند و در کوتاهمدت هیچ نگرانی در مورد ایمنی آن وجود ندارد. هنگام بررسی دورههای کوتاهمدت ضدرتروویروسی، تجویز ZDV برای مادران در دوران پیشاز زایمان، و به دنبال آن تجویز ZDV+3TC حین زایمان و پساز زایمان به مدت یک هفته، و تجویز sd-NVP برای نوزادان ظرف 72 ساعت پساز زایمان و ZDV به مدت یک هفته، ممکن است بیشترین اثربخشی را داشته باشند. در مواردی که زنان مبتلا به HIV دیر برای زایمان مراجعه میکنند، پروفیلاکسی پساز مواجهه با یک دوز NVP بلافاصله پساز تولد بههمراه ZDV برای 6 هفته نخست پساز تولد مفید است. پیامدهای طولانیمدت ظهور جهشهای مقاوم به دنبال استفاده از این رژیمهای درمانی، بهویژه رژیمهای حاوی نویراپین، نیاز به مطالعه بیشتر دارند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
