پیام‌های کلیدی
• به‌طور کلی، شواهد کافی را پیدا نکردیم که نشان دهیم داروهای مسدود کننده اینترلوکین-1 (پروتئین دخیل در پاسخ‌های ایمنی) درمان‌های موثری برای افراد مبتلا به COVID-19 هستند، یا باعث ایجاد اثرات ناخواسته می‌شوند یا خیر.
• تعداد 16 مطالعه را با نتایج منتشر نشده یافتیم. زمانی که داده‌های جدید در دسترس قرار گیرند، این مرور را به‌روز خواهیم کرد.
• در آینده، برای ارزیابی نقش داروهای مسدود کننده اینترلوکین 1 در درمان COVID-19، به انجام مطالعاتی با کیفیت بالا نیاز داریم.
اینترلوکین-1 چیست و چه نقشی را در COVID-19 بازی می‌کند؟
اینترلوکین-1 (IL-1) نوعی پروتئین به نام سیتوکین است، که به تنظیم سیستم ایمنی بدن کمک می‌کند. این پروتئین، به‌طور خاص، باعث تحریک التهاب به منظور کمک به مبارزه علیه عفونت می‌شود. در COVID-19، به موازات مبارزه سیستم ایمنی با ویروس، ریه‌ها و مجاری تنفسی ملتهب شده، و تنفس دچار مشکل می‌شود. با این حال، در برخی افراد، سیستم ایمنی می‌تواند بیش از حد واکنش نشان داده (به نام «طوفان سیتوکین») و سطوح خطرناکی را از التهاب و آسیب بافتی ایجاد کند. این وضعیت منجر به بروز مشکلات شدید تنفسی، نارسایی اندام‌ها و مرگ‌ومیر بیمار می‌شود.
مسدود کننده‌های اینترلوکین-1 چه هستند؟
مسدود کننده‌های IL-1 داروهایی هستند که با مسدود کردن سیگنال‌های IL-1 به دیگر بخش‌های سیستم ایمنی، از کارکرد IL-1 جلوگیری می‌کنند. این امر التهاب را کاهش داده و ممکن است به سیستم ایمنی بدن برای مبارزه با COVID-19 کمک کند. در عوض، می‌تواند نیاز بیمار را به دریافت حمایت تنفسی با ونتیلاتور (دستگاهی که برای بیمار تنفس می‌کند) کاهش داده و تعداد موارد مرگ‌ومیر ناشی از COVID-19 را کم کنند. سه مسدود کننده IL-1 موجود است: آناکینرا، کاناکینوماب و ریلوناسپت.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که تجویز مسدود کننده‌های IL-1 در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما (placebo) (یک درمان ساختگی که به نظر می‌رسد شبیه به داروی مورد آزمایش، اما بدون هیچ داروی فعالی است)، درمان‌های موثری برای افراد مبتلا به COVID-19 به حساب می‌آیند یا خیر. به‌ویژه در مورد تاثیرات مسدود کننده‌های IL-1 بر موارد زیر علاقه‌مند بودیم:
• نشانه‌های بیماران بهتر شدند یا بدتر؛
• چند نفر جان خود را از دست دادند؛ و
• وقوع هرگونه عوارض ناخواسته و عوارض ناخواسته جدی.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که اثرات مسدود کننده‌های IL-1 را برای درمان افراد مبتلا به COVID-19 در مقایسه با مراقبت استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما ارزیابی کردند. افرادی که در این مطالعات شرکت کردند می‌توانستند مبتلا به COVID-19 با هر شدتی (خفیف، متوسط یا شدید) یا مشکوک به ابتلا به آن بوده، و از هر سن یا جنسیتی باشند.
نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
شش مطالعه را با 2132 بیمار پیدا کردیم. چهار مطالعه آناکینرا (1633 نفر) و دو مطالعه کاناکینوماب (499 نفر) را ارزیابی کردند. افراد مورد مطالعه به‌طور متوسط بین 58 و 68 سال سن داشته، و اکثریت آنها مرد بودند. همه افراد مورد مطالعه در بیمارستان بستری بوده، عمدتا مبتلا به COVID-19 متوسط تا بحرانی بودند. حجم نمونه مطالعات بین 45 و 2253 بیمار متفاوت بود. در آغاز دوره مطالعات، 67% تا 100% افراد اکسیژن دریافت کرده، و 0% تا 33% آنها روی ونتیلاتور قرار داشتند.
همچنین 16 مطالعه را یافتیم که هنوز نتایج خود را منتشر نکرده‌اند.
آناکینرا در مقایسه با مراقبت‌های معمول و دارونما در درمان افراد مبتلا به COVID-19
• آناکینرا احتمالا منجر به بهبودی اندک یا عدم بهبودی در نشانه‌های COVID-19 (بهبودی در مقیاس بالینی یا ترخیص از بیمارستان) در 28 روز پس از درمان (سه مطالعه، 837 نفر) می‌شود، اما نمی‌دانیم که تفاوتی را در 60 روز (یک مطالعه، 115 نفر) ایجاد می‌کند یا خیر.
• ما نمی‌دانیم که آناکینرا تفاوتی را در تعداد موارد مرگ‌ومیر در 28 روز پس از درمان (دو مطالعه، 722 نفر) یا در 60 روز (چهار مطالعه، 1633 نفر) ایجاد می‌کند یا خیر.
• آناکینرا احتمالا باعث افزایشی اندک یا عدم افزایش در عوارض ناخواسته در 28 روز پس از درمان می‌شود، اما در مورد تاثیر آن بر اثرات ناخواسته جدی مطمئن نیستیم (دو مطالعه، 722 نفر).
کاناکینوماب در مقایسه با مراقبت‌های معمول و دارونما در درمان افراد مبتلا به COVID-19
• کاناکینوماب احتمالا منجر به بهبودی اندک یا عدم بهبودی در نشانه‌های COVID-19 (بهبودی در مقیاس بالینی یا ترخیص از بیمارستان) در 28 روز پس از درمان (دو مطالعه، 499 نفر) می‌شود.
• ما نمی‌دانیم که کاناکینوماب تفاوتی را در تعداد موارد مرگ‌ومیر در 28 روز پس از درمان (دو مطالعه، 499 نفر) یا در 60 روز (یک مطالعه، 45 نفر) ایجاد می‌کند یا خیر.
• کاناکینوماب احتمالا منجر به افزایشی اندک یا عدم افزایش در عوارض ناخواسته می‌شود (یک مطالعه، 454 نفر)، اما در مورد تاثیر آن بر اثرات ناخواسته جدی (دو مطالعه، 499 نفر) در 28 روز مطمئن نیستیم.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به شواهد به دلایل مختلفی محدود است. همه افرادی که در این مطالعات شرکت کردند در بیمارستان بستری بودند، اما برخی از آنها شدیدتر از دیگران بیمار بودند - برخی از مطالعات فقط شامل افرادی بودند که از ونتیلاتور استفاده می‌کردند. مراقبت‌های معمول نیز بین مطالعات متفاوت بوده، و مطالعات نتایج خود را با استفاده از روش‌های مختلفی اندازه‌گیری و گزارش کردند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 5 نوامبر 2021 به‌روز است.
به‌طور کلی، شواهدی را از تاثیر مفید مهم عوامل مسدود کننده IL-1 پیدا نکردیم. شواهد برای چندین پیامد نامطمئن یا بسیار نامطمئن است. در حال حاضر شانزده کارآزمایی آناکینرا و کاناکینوماب بدون هیچ نتیجه‌ای ثبت شده‌اند، که چهار مورد از آنها تکمیل شده، و چهار مورد خاتمه یافته‌اند. یافته‌های این مرور در پلت‌فرم COVID-NMA؛ (covid-nma.com) به‌روز می‌شوند.
عوامل مسدود کننده اینترلوکین-1 (IL-1) برای درمان بیماری کروناویروس شدید 2019 (COVID-19) تجویز می‌شوند، با این فرض که اثر تعدیل کنندگی سیستم ایمنی آنها ممکن است در افراد مبتلا به COVID-19 مفید باشد.
ارزیابی تاثیرات عوامل مسدود کننده IL-1 در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما (placebo) بر پیامدهای اثربخشی و بی‌خطری (safety) در افراد مبتلا به COVID-19.
ما این ارزیابی را مرتبا به‌روز می‌کنیم.
پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 در کاکرین و پلت‌فرم COVID-19 L-OVE (جست‌وجو در 5 نوامبر 2021) را جست‌وجو کردیم. منابع مذکور از طریق جست‌وجوی منظم در MEDLINE؛ Embase؛ CENTRAL، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی و دیگر منابع حفظ می‌شوند. همچنین پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان بهداشت جهانی، وب‌سایت‌های آژانس‌های نظارتی، Retraction Watch (تاریخ جست‌وجو در 3 نوامبر 2021) را بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به ارزیابی عوامل مسدود کننده IL-1 در مقایسه با مراقبت استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما برای افراد مبتلا به COVID‐19، صرف‌نظر از شدت بیماری، پرداختند.
متدولوژی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم. پروتکل این مرور اصلاح شد تا تعداد پیامدهای در نظر گرفته شده کاهش یابند. دو پژوهشگر به‌طور مستقل از هم به غربالگری و استخراج داده‌ها پرداخته و خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار Cochrane Risk of Bias 2 ارزیابی کردند. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای پیامدهای مهم بهبود بالینی (Day 28; ≥ D60)؛ WHO Clinical Progression Score در سطح 7 یا بالاتر (یعنی نسبتی از شرکت‌کنندگان نیازمند به ونتیلاسیون مکانیکی +/- حمایت بیشتر از ارگان‌های بدن یا مرگ‌ومیر) (D28; ≥ D60)؛ مورتالیتی به هر علتی (D28; ≥ D60)؛ بروز هرگونه عوارض جانبی؛ و بروز عوارض جانبی جدی، رتبه‌بندی کردیم.
چهار RCT را از آناکینرا (anakinra) (سه مورد در مجلات داوری همتا (peer-review) منتشر شدند، دیگری به صورت پیش-چاپ گزارش شد) و دو RCT را از کاناکینوماب (canakinumab) (منتشر شده در مجلات داوری همتا) شناسایی کردیم. همه کارآزمایی‌ها چند-مرکزی (2 تا 133 مرکز) بودند. دو کارآزمایی زودهنگام متوقف شدند (یکی به دلیل بیهودگی نتایج و دیگری به دلیل بی‌نتیجه بودن یافته‌ها). میانه (median)/میانگین سنی از 58 تا 68 سال متغیر بود؛ نسبت مردان از 58% تا 77% متفاوت بود. همه شرکت‌کنندگان در بیمارستان بستری بودند؛ 67% تا 100% آنها در ابتدا اکسیژن داشتند اما انتوبه نبودند؛ بین 0% و 33% در ابتدا انتوبه بودند. تعداد 16 کارآزمایی ثبت شده دیگر را بدون هیچ نتیجه در دسترسی شناسایی کردیم، که 15 کارآزمایی آناکینرا (چهار مورد کامل شده، چهار مورد خاتمه یافته، پنج در حال انجام، سه مورد بدون عضوگیری) و یک کارآزمایی (کامل شده) کاناکینوماب را ارزیابی کردند.
اثربخشی آناکینرا در افراد مبتلا به COVID-19
آناکینرا احتمالا باعث افزایشی اندک یا عدم افزایش در بهبودی بالینی در D28 می‌شود (خطر نسبی (RR): 1.08؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.97 تا 1.20؛ 3 RCT؛ 837 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق (absolute effect): 59 مورد بیشتر در هر 1000 نفر (از 22 مورد کمتر تا 147 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت متوسط.
شواهد در مورد تاثیر آناکینرا بر 1) نسبتی از شرکت‌کنندگان با WHO Clinical Progression Score در سطح 7 یا بالاتر در D28؛ (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.36 تا 1.22؛ 2 RCT؛ 722 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 55 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 107 مورد کمتر تا 37 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت پائین) و ≥ D60؛ (RR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.96؛ 1 RCT؛ 606 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 47 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 72 مورد کمتر تا 4 مورد کمتر) شواهد با قطعیت پائین)؛ و 2) مورتالیتی به هر علتی در D28؛ (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.34 تا 1.39؛ 2 RCT؛ 722 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 32 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 68 مورد کمتر تا 40 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت پائین) نامشخص است.
شواهد در مورد تاثیر آناکینرا بر 1) نسبتی از شرکت‌کنندگان با بهبود بالینی در ≥ D60؛ (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.12؛ 1 RCT؛ 115 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 59 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 186 مورد کمتر تا 102 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ و 2) مورتالیتی به هر علتی در ≥ D60؛ (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.56؛ 4 RCT؛ 1633 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 8 مورد بیشتر در هر 1000 نفر (از 84 مورد کمتر تا 147 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) نامشخص است.
بی‌خطری آناکینرا در افراد مبتلا به COVID-19
آناکینرا احتمالا منجر به افزایشی اندک یا عدم افزایش در عوارض جانبی می‌شود (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.11؛ 2 RCT؛ 722 شرکت‌کننده، تاثیر مطلق: 14 مورد بیشتر در هر 1000 نفر (از 43 مورد کمتر تا 78 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت متوسط).
شواهد در مورد تاثیر آناکینرا بر عوارض جانبی جدی نامشخص است (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.56؛ 2 RCT؛ 722 شرکت‌کننده، تاثیر مطلق: 12 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 104 مورد کمتر تا 138 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت پائین).
اثربخشی کاناکینوماب در افراد مبتلا به COVID-19
کاناکینوماب احتمالا باعث افزایشی اندک یا عدم افزایش در بهبودی بالینی در D28 می‌شود (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.14؛ 2 RCT؛ 499 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 42 مورد بیشتر در هر 1000 نفر (از 33 مورد کمتر تا 116 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت متوسط).
شواهد در مورد تاثیر کاناکینوماب بر 1) نسبتی از شرکت‌کنندگان با سطح 7 یا بالاتر از WHO Clinical Progression Score در D28؛ (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.44 تا 1.20؛ 2 RCT؛ 499 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 35 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 69 مورد کمتر تا 25 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ و 2) مورتالیتی به هر علتی در D28؛ (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.42؛ 2 RCT؛ 499 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 20 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 48 مورد کمتر تا 33 مورد کمتر)؛ شواهد با قطعیت پائین) نامشخص است.
شواهد در مورد تاثیر کاناکینوماب بر مورتالیتی به هر علتی در ≥ D60 بسیار نامشخص است (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.16 تا 1.91؛ 1 RCT؛ 45 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 112 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 210 مورد کمتر تا 227 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
بی‌خطری کاناکینوماب در افراد مبتلا به COVID-19
کاناکینوماب احتمالا منجر به افزایشی اندک یا عدم افزایش در عوارض جانبی می‌شود (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.21؛ 1 RCT؛ 454 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 11 مورد بیشتر در هر 1000 نفر (از 74 مورد کمتر تا 111 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت متوسط).
شواهد در مورد تاثیر کاناکینوماب بر عوارض جانبی جدی نامشخص است (RR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.13؛ 2 RCT؛ 499 شرکت‌کننده؛ تاثیر مطلق: 44 مورد کمتر در هر 1000 نفر (از 94 مورد کمتر تا 28 مورد بیشتر)؛ شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.