استفاده از مهارکننده‌های rho کیناز در درمان گلوکوم زاویه-باز اولیه و هیپرتانسیون چشمی

سوال مطالعه مروری

مزایا و خطرات قطره‌های چشمی مهارکننده rho کیناز (rho kinase inhibitor) برای درمان افراد مبتلا به گلوکوم (glaucoma) یا افزایش فشار چشم چیست؟

نتایج کلیدی

قطره‌های چشمی آنتی‌گلوکوماتوز مانند لاتانوپروست (latanoprost) و تیمولول (timolol) در مقایسه با درمان با مهارکننده‌های rho کیناز ممکن است فشار چشم را کاهش دهند، اما تفاوت با تیمولول کم است. هنگام ترکیب مهارکننده‌های rho کیناز با انواع مختلف دارو، فشار چشم ممکن است بیشتر کاهش یابد. افرادی که تحت درمان با مهارکننده rho کیناز قرار می‌گیرند، در مقایسه با دیگر درمان‌ها، دچار عوارض جانبی (تاثیرات جانبی) بیشتری می‌شوند. پژوهش‌های آینده در این زمینه باید بر ارائه گزارش از پیشرفت بیماری (نحوه بدتر شدن گلوکوم در طول زمان) تمرکز کنند.

گلوکوم چیست؟

گلوکوم یک بیماری چشمی تهدیدکننده بینایی است که در صورت عدم درمان می‌تواند منجر به نابینایی شود. این بیماری انواع مختلفی دارد و شایع‌ترین آن گلوکوم زاویه-باز اولیه (primary open-angle glaucoma) نامیده می‌شود. فشار چشم بالا یک عامل خطر شناخته‌شده برای ابتلا به گلوکوم است.

درمان دارویی گلوکوم

انواع مختلفی از قطره‌های چشمی وجود دارند که می‌توان از آنها برای درمان گلوکوم استفاده کرد. تمام درمان‌های دارویی گلوکوم فشار چشم را کاهش می‌دهند. لاتانوپروست و تیمولول دو داروی گلوکوم هستند، و یکی از انواع جدید داروی گلوکوم، مهارکننده rho کیناز نام دارد.

ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟

ما می‌خواستیم بررسی کنیم که اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف قطره‌های چشمی مهارکننده rho کیناز بهتر از دیگر داروها است یا بدتر.

ما چه کاری را انجام دادیم؟

در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که موارد زیر را مقایسه کردند:

- مهارکننده rho کیناز با دارونما (placebo) (یک درمان بدون تاثیر درمانی)؛

- مهارکننده rho کیناز با انواع دیگر درمان‌های گلوکوم (لاتانوپروست و تیمولول).

تاریخ جست‌وجو

بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را تا 11 دسامبر 2020 جست‌وجو کردیم.

ما به چه نتایجی رسیدیم؟

تعداد 17 مطالعه را یافتیم که 4953 فرد حداقل 18 ساله مبتلا به گلوکوم زاویه-باز اولیه یا فشار چشم بالا و تحت درمان با مهارکننده rho کیناز را بررسی کردند. طول دوره درمان در مطالعات از 24 ساعت تا 12 ماه متفاوت بود. آنها در ایالات متحده آمریکا، کانادا و ژاپن انجام شدند. از این تعداد، 16 مورد توسط شرکت‌های داروسازی تامین مالی شدند و یک مورد اطلاعاتی را در مورد منابع مالی خود ارائه نکرد. تاثیر درمان با اندازه‌گیری فشار چشم و ارزیابی عوارض جانبی درمان ارزیابی شد.

این مطالعات پیشرفت بیماری را گزارش نکردند، اما داده‌هایی را در مورد کاهش فشار درون چشم و عوارض جانبی گزارش کردند. درمان با لاتانوپروست ممکن است بهتر از مهارکننده rho کیناز باشد. درمان با تیمولول ممکن است کمی بهتر از درمان با مهارکننده rho کیناز باشد. علاوه بر این، درمان با مهارکننده rho کیناز و لاتانوپروست یا تیمولول، هر دو، احتمالا فشار چشم را حتی بیشتر کاهش می‌دهند. به‌طور کلی، مطالعات عوارض جانبی را بسیار متفاوت از هم گزارش کردند. تعداد بیشتری از افرادی که با مهارکننده‌های rho کیناز درمان شدند ممکن است دچار عوارض جانبی مرتبط با چشم شده باشند؛ با این حال، در مورد این یافته‌ها چندان مطمئن نیستیم. هیچ عارضه جانبی جدی برای درمان با مهارکننده rho کیناز گزارش نشد.

محدودیت‌های اصلی شواهد

مطالعات همه پیامدهایی را که به آنها علاقه‌مند بودیم، گزارش نکردند. مطالعات روی پیامدهای خاص مانند فشار چشم و عوارض جانبی متمرکز بودند، در حالی که می‌خواستیم به سوالات دیگر نیز پاسخ دهیم. شواهد فعلی از مطالعات اندکی به دست آمدند. برخی از مطالعات با روش‌هایی انجام شدند که ممکن است منجر به ایجاد خطاهایی در نتایج آنها شوند. مطالعات در روش اندازه‌گیری پیامدها متفاوت بوده و بنابراین ممکن است با یکدیگر قابل مقایسه نباشند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

شواهد فعلی نشان می‌دهد که در افراد مبتلا به OHT یا OAG اولیه، تاثیر هیپوتنسیو نتارسودیل ممکن است کمتر از لاتانوپروست و اندکی کمتر از تیمولول باشد. ترکیب نتارسودیل و لاتانوپروست در مقایسه با تک-درمانی با هر یک از آنها، احتمالا IOP را بیشتر کاهش می‌دهد. نتارسودیل به عنوان تک-درمانی یا درمان ترکیبی ممکن است منجر به بروز AEهای چشمی بیشتری شود. با این حال، قطعیت شواهد برای همه مقایسه‌ها به جز تیمولول بسیار پائین یا پائین بود. به‌طور کلی، AEها به صورت خفیف، گذرا، و برگشت‌پذیر پس از قطع درمان توصیف شدند. ROKi با بروز هیچ AE جدی خاصی مرتبط نبود. کارآزمایی‌های آینده باید با حجم نمونه و دوره پیگیری کافی و مناسب انجام شوند تا اطلاعات قابل اعتمادی در مورد پیشرفت گلوکوم، اندازه‌گیری‌های IOP مرتبط و شرح مفصلی از AE با استفاده از اصطلاحات مشابه ارائه شوند. انجام چنین کارآزمایی‌هایی استحکام و اطمینان نتایج را تضمین کرده و اثربخشی و بی‌خطری میان-مدت و طولانی-مدت ROKi را ارزیابی می‌کنند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

گلوکوم (glaucoma) گروهی از نوروپاتی‌های بینایی است که با انحطاط پیشرونده سلول‌های گانگلیونی شبکیه چشم، از دست دادن آکسون (axonal) و نقص‌های جبران‌ناپذیر میدان بینایی مشخص می‌شود. گلوکوم به صورت اولیه یا ثانویه طبقه‌بندی می‌شود، و در سراسر جهان، گلوکوم اولیه عامل اصلی نابینایی غیر-قابل برگشت به حساب می‌آید. زیر-گونه‌های مختلفی از گلوکوم وجود دارد و گلوکوم زاویه-باز اولیه (primary open-angle glaucoma; POAG) شایع‌ترین آنهاست. علت POAG ناشناخته است، اما هدف درمان‌های فعلی کاهش فشار داخل چشم (intraocular pressure; IOP) است، در نتیجه از شروع و پیشرفت بیماری پیشگیری می‌شود. در مقایسه با درمان‌های مرسوم آنتی‌گلوکوماتوز، مهارکننده‌های rho کیناز (rho kinase inhibitors; ROKi) خواص فارماکودینامیک متفاوتی دارند. ROKi تنها درمان حاضر است که با تنظیم درناژ زلالیه از طریق شبکه ترابکولار و کانال شلم (Schlemm's canal)، IOP را به‌طور موثری کاهش می‌دهد. از آنجایی که ROKi به‌طور گسترده‌ای به بازار معرفی می‌شود، ارزیابی اثربخشی و عوارض جانبی (AE) بالقوه درمان با آنها مهم است.

اهداف: 

مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف ROKi در مقابل دارونما (placebo) یا دیگر داروهای گلوکوم در افراد مبتلا به گلوکوم زاویه-باز (open-angle glaucoma; OAG)، گلوکوم زاویه-باز اولیه (primary open-angle glaucoma; POAG) یا هیپرتانسیون چشمی (ocular hypertension; OHT).

روش‌های جست‌وجو: 

از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کرده و بانک‌های اطلاعاتی را در 11 دسامبر 2020 جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که تک-درمانی (monotherapy) یا درمان ترکیبی مبتنی بر ROKi را در مقایسه با دارونما یا دیگر درمان‌های دارویی کاهنده IOP در افراد مبتلا به OAG اولیه یا OHT بررسی کردند. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که در آنها ROKi طبق دستورالعمل‌های بالینی رسمی گلوکوم تجویز شد. هیچ محدودیتی در مورد نوع، سال یا وضعیت انتشار مقاله وجود نداشت.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را غربال کرده، داده‌ها را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار RoB 2 کاکرین ارزیابی کردند.

نتایج اصلی: 

تعداد 17 کارآزمایی را با 4953 شرکت‌کننده مبتلا به OAG اولیه یا OHT وارد کردیم. پانزده مورد کارآزمایی چند-مرکزی و 15 مورد کارآزمایی ماسکه شده بودند. همه شرکت‏‌کنندگان در سنین بالای 18 سال قرار داشتند. مدت زمان انجام کارآزمایی‌ها از 24 ساعت تا 12 ماه متغیر بود. کارآزمایی‌ها در ایالات متحده آمریکا، کانادا و ژاپن انجام شدند. شانزده کارآزمایی توسط شرکت‌های داروسازی تامین مالی شده و یک کارآزمایی اطلاعاتی را در مورد منابع مالی خود ارائه نکرد. کارآزمایی‌ها، تک-درمانی ROKi (نتارسودیل (netarsudil) یا ریپاسودیل (ripasudil)) یا درمان ترکیبی را با لاتانوپروست (latanoprost) (آنالوگ پروستاگلاندین (prostaglandin analog)) یا تیمولول (timolol) (بتا-بلاکر (beta-blocker)) با دارونما، تیمولول (timolol)، لاتانوپروست (latanoprost) یا نتارسودیل (netarsudil) مقایسه کردند. پیامدهای گزارش‌شده عبارت بودند از IOP و بی‌خطری مصرف آنها. متاآنالیزها در 13 کارآزمایی (کاهش IOP نسبت به خط پایه) و 15 کارآزمایی (AEهای چشمی) انجام شدند.

از کارآزمایی‌هایی که IOP را ارزیابی کردند، هفت مورد در معرض خطر پائین سوگیری (bias)، و سه مورد نگرانی‌هایی داشتند، سه مورد نیز در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. سه کارآزمایی نشان دادند که تک-درمانی با نتارسودیل ممکن است نسبت به دارونما برتر باشد (تفاوت میانگین [MD]: 3.11 میلی‌متر جیوه؛ 95% فاصله اطمینان [CI]: 2.59 تا 3.62؛ I2 = 0%؛ 155 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد حاصل از سه کارآزمایی نشان داد که تیمولول ممکن است نسبت به نتارسودیل با MD معادل 0.66 میلی‌متر جیوه برتر باشد (95% CI؛ 0.41 تا 0.91؛ I2 = 0%؛ 1415 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد حاصل از چهار کارآزمایی نشان داد که لاتانوپروست ممکن است نسبت به نتارسودیل با MD معادل 0.97 میلی‌متر جیوه برتر باشد (95% CI؛ 0.67 تا 1.27؛ I2 = 4%؛ 1283 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).

شواهد به دست آمده از سه کارآزمایی نشان داد که در مقایسه با تک-درمانی با لاتانوپروست، درمان ترکیبی با نتارسودیل و لاتانوپروست احتمالا منجر به کاهش میانگین IOP تجمعی اضافی نسبت به خط پایه معادل 1.64 میلی‌متر جیوه شد (95% CI؛ 2.16- تا 1.11-؛ 1114 شرکت‌کننده). شواهد از سه کارآزمایی نشان داد که در مقایسه با تک-درمانی (monotherapy) با نتارسودیل، درمان ترکیبی با نتارسودیل و لاتانوپروست احتمالا منجر به کاهش میانگین IOP تجمعی اضافی نسبت به خط پایه در حدود 2.66 میلی‌متر جیوه شد (95% CI؛ 2.98- تا 2.35-؛ 1132 شرکت‌کننده). قطعیت شواهد در سطح متوسط بود. یک کارآزمایی نشان داد که در مقایسه با تک-درمانی (monotherapy) تیمولول، درمان ترکیبی با ریپاسودیل و تیمولول ممکن است منجر به کاهش IOP نسبت به خط پایه معادل 0.75 میلی‌متر جیوه شود (95% CI؛ 1.29- تا 0.21-؛ 208 شرکت‌کننده). قطعیت شواهد در سطح متوسط بود.

از کارآزمایی‌هایی که کل AEهای چشمی را ارزیابی کردند، سه مورد در معرض خطر پائین، و چهار مورد نگرانی‌هایی داشتند، هشت مورد نیز در معرض خطر بالای سوگیری (bias) بودند.

شواهدی با قطعیت بسیار پائین پیدا کردیم مبنی بر اینکه نتارسودیل ممکن است منجر به AEهای چشمی بیشتری در مقایسه با دارونما شود، 66 مورد AE چشمی بیشتر در هر 100 نفر در ماه (95% CI؛ 28 تا 103؛ I2 = 86%؛ 4 کارآزمایی، 188 شرکت‌کننده). شواهدی را با قطعیت پائین پیدا کردیم مبنی بر اینکه نتارسودیل ممکن است منجر به بروز AEهای چشمی بیشتری در مقایسه با لاتانوپروست شود، 29 مورد AE چشمی بیشتر در هر 100 نفر-ماه (95% CI؛ 17 تا 42؛ I2 = 95%؛ 4 کارآزمایی، 1286 شرکت‌کننده).

شواهدی را با قطعیت متوسط به دست آوردیم که در مقایسه با تیمولول، نتارسودیل احتمالا منجر به 21 مورد AE چشمی بیشتر شد (95% CI؛ 14 تا 27؛ I2 = 93%؛ 4 کارآزمایی، 1678 شرکت‌کننده). داده‌های سه کارآزمایی (1132 شرکت‌کننده) هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت در نرخ بروز AEها بین درمان ترکیبی با نتارسودیل و لاتانوپروست و تک-درمانی نتارسودیل نشان نداد (1 مورد عارضه جانبی بیشتر در هر 100 نفر-ماه، 95% CI؛ 0 تا 3)؛ با این حال، سطح قطعیت شواهد پائین بود. به‌طور مشابه، شواهدی با قطعیت پائین وجود داشت که درمان ترکیبی با نتارسودیل و لاتانوپروست در مقایسه با لاتانوپروست ممکن است باعث بروز 29 مورد عارضه جانبی چشمی بیشتر در هر 100 نفر-ماه شود (95% CI؛ 11 تا 47؛ 3 کارآزمایی، 1116 شرکت‌کننده). شواهدی را با قطعیت متوسط پیدا کردیم که نشان می‌دهند درمان ترکیبی با ریپاسودیل و تیمولول در مقایسه با تک-درمانی تیمولول ممکن است باعث بروز 35 مورد عارضه جانبی چشمی بیشتر در هر 100 نفر-ماه شود (95% CI؛ 25 تا 45؛ 1 کارآزمایی، 208 شرکت‌کننده). در تمام کارآزمایی‌های وارد شده، گزارش شد که ROKi با بروز هیچ AE جدی خاصی مرتبط نبود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری