پیام‌های کلیدی
• ما اطمینان بسیاری داریم که تجویز پلاسمای افراد بهبود یافته هیچ فایده‌ای برای درمان افراد مبتلا به COVID-19 متوسط تا شدید ندارد.
• در مورد تأثیرات استفاده از پلاسمای افراد بهبود یافته در درمان افراد مبتلا به COVID-19 خفیف یا بدون علامت مطمئن نیستیم.
• حدود 130 مطالعه در حال انجام، منتشر نشده و اخیرا منتشر شده را پیدا کردیم. در اولین فرصت ممکن، مرور خود را با شواهد به دست آمده از این مطالعات به‌روز می‌کنیم. شواهد جدید ممکن است به سوالات باقی‌مانده ما پاسخ دهند.
پلاسمای افراد بهبود یافته چیست؟
بدن برای مقابله با عفونت، آنتی‌بادی تولید می‌کند. آنتی‌بادی‌ها در بخشی از خون به نام پلاسما یافت می‌شوند. پلاسمای افرادی که از ویروس COVID-19 بهبود یافته‌اند، حاوی آنتی‌بادی‌های COVID-19 است، و می‌توان از آنها برای تهیه دو محصول استفاده کرد. نخست، پلاسمای افراد بهبود یافته (convalescent plasma)، که پلاسمایی است حاوی این آنتی‌بادی‌ها. دوم، هیپرایمیون ایمونوگلوبولین (hyperimmune immunoglobulin) که غلظت بیشتر، و بنابراین آنتی‌بادی‌های بیشتری دارد.
پلاسمای افراد بهبود یافته و هیپرایمیون ایمونوگلوبولین در درمان دیگر ویروس‌ها با موفقیت استفاده شده‌اند. این روش‌های درمانی (تجویز با قطره میکروست (drip) یا به صورت تزریقی) عموما به خوبی تحمل می‌شوند، اما باعث بروز اثرات ناخواسته نیز می‌شوند.
ما می‌خواستیم چه چیزی را پیدا کنیم؟
ما می‌خواستیم دریابیم که پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین درمان‌های موثری برای افراد مبتلا به COVID-19 تأیید شده هستند یا خیر. ما به موارد زیر نگاه کردیم:
• مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی پس از درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین.
• بهتر یا بدتر شدن وضعیت بیماران، که معیار بررسی آن تعداد افراد نیازمند به ونتیلاتور (دستگاهی برای کمک به تنفس افرادی که به‌خودی‌خود نمی‌توانند نفس بکشند) بود.
• کیفیت زندگی؛ و
عوارض جانبی.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین را برای درمان افراد مبتلا به COVID-19 بررسی کردند. مطالعات می‌توانستند در هر نقطه‌ای از جهان انجام شده و شامل شرکت‌کنندگانی با هر سن، جنسیت یا قومیت، مبتلا به COVID-19 خفیف، متوسط یا شدید باشند.
در صورت امکان، نتایج مطالعات تجمیع شدند تا تجزیهوتحلیل شوند. بر اساس عواملی مانند روش انجام و حجم نمونه مطالعات، اطمینان خود را به شواهد ارزیابی کردیم.
ما چه چیزی را یافتیم؟
ما 13 مطالعه را با 48,509 شرکت‌کننده پیدا کردیم که به بررسی پلاسمای افراد بهبود یافته پرداختند. همه مطالعات به جز یک مورد شامل شركت‌كنندگان مبتلا به COVID-19 متوسط تا شدید بودند. هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم که هیپرایمیون ایمونوگلوبولین را بررسی کرده باشد. مطالعات عمدتا در بیمارستان‌ها، در کشورهای مختلف جهان، انجام شدند.
COVID-19 متوسط تا شدید
پلاسمای افراد بهبود یافته در مقایسه با دارونما (placebo) یا مراقبت‌های استاندارد:
• پلاسمای افراد بهبود یافته باعث ایجاد هیچ تفاوتی در مرگ‌ومیر به هر علتی در بیماران تا 28 روز پس از درمان نمی‌شود. حدود 237 مورد از هر 1000 بیمار دریافت کننده دارونما یا مراقبت استاندارد، در مقایسه با 233 مورد از هر 1000 بیمار درمان شده با پلاسمای افراد بهبود یافته، فوت کردند (7 مطالعه، 12,646 نفر).
• پلاسمای افراد بهبود یافته منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بهبود وضعیت بیمار از نظر نیاز به حمایت تنفسی کمتر برای کل جمعیت نیازمند به هرگونه پشتیبانی تنفسی پیش از شروع درمان (8 مطالعه، 12,682 نفر)، و همچنین برای افرادی می‌شود که در ابتدای مطالعه ونتیله شدند (2 مطالعه، 630 نفر).
• پلاسمای افراد بهبود یافته هیچ تفاوتی را در بدتر شدن وضعیت بیماران ایجاد نمی‌کند. حدود 126 مورد از هر 1000 بیمار دریافت کننده دارونما یا مراقبت استاندارد، در مقایسه با 123 مورد از هر 1000 بیمار درمان شده با پلاسمای افراد بهبود یافته، نیاز به ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی داشتند (4 مطالعه، 11,765 نفر).
• پلاسمای افراد بهبود یافته ممکن است هیچ تفاوتی را در اثرات ناخواسته ایجاد نکند. 8 مطالعه‌ای که اثرات ناخواسته را گزارش کردند، نتایج خود را بسیار متفاوت از هم اندازه‌گیری و گزارش کردند، بنابراین نمی‌توانیم هیچ‌گونه نتیجه‌گیری داشته باشیم.
هیچ یک از مطالعات، اطلاعاتی را درباره کیفیت زندگی گزارش نکردند.
COVID-19 خفیف
ما نمی‌دانیم که پلاسمای افراد بهبود یافته در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های استاندارد تفاوتی را در تعداد مرگ‌ومیرها، بهتر یا بدتر شدن وضعیت بیماران، کیفیت زندگی یا اثرات ناخواسته ایجاد می‌کند یا خیر. فقط یک مطالعه را با 160 شرکت‌کننده پیدا کردیم که افراد مبتلا به COVID-19 خفیف را ارزیابی کرد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
• اطمینان زیادی به شواهد مربوط به مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی و بهتر یا بدتر شدن وضعیت بیماران مبتلا به COVID-19 متوسط تا شدید داریم.
• اعتماد ما به شواهد دیگر برای افراد مبتلا به COVID-19 متوسط و شدید، و خفیف بسیار محدود است زیرا مطالعات بسیار متفاوت از یکدیگر بوده و نتایج خود را با استفاده از روش‌های هم‌سو و سازگار اندازه‌گیری و ثبت نکردند.
• شواهد مفید اندکی را در مورد اثرات ناخواسته یافتیم و شواهدی در ارتباط با کیفیت زندگی به دست نیامد.
این شواهد تا چه تاریخی به‌روز است؟
این چهارمین نسخه از مرور ما است. شواهد تا 17 مارچ 2021 به‌روز است.
در حال حاضر، شواهدی با قطعیت بالا در دست است که استفاده از پلاسمای افراد بهبود یافته در درمان افراد مبتلا به بیماری متوسط تا شدید مورتالیتی را کاهش نمی‌دهد و تأثیر چندانی بر معیارهای بهبود بالینی نمی‌گذارد. در مورد عوارض جانبی حاصل از تجویز پلاسمای افراد بهبود یافته نامطمئن هستیم. در حالی که تلاش‌های عمده‌ای برای انجام تحقیقات در مورد COVID-19 در حال انجام است، ارائه گزارش‌های ناهمگن از پیامدها هم‌چنان مشکل‌ساز است. در حال حاضر، 100 مطالعه در حال انجام بوده و 33 مطالعه در یک پایگاه ثبت مطالعات، برچسب تکمیل شده یا خاتمه یافته دارند. انتشار نتایج مطالعات در حال انجام ممکن است برخی از عدم قطعیت‌ها را در مورد درمان با هیپرایمیون ایمونوگلوبولین برای افراد مبتلا به هر شدتی از بیماری، و درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته را برای افراد بدون علامت یا مبتلا به بیماری خفیف برطرف کند.
پلاسمای افراد بهبود یافته (convalescent plasma) و هیپرایمیون ایمونوگلوبولین (hyperimmune immunoglobulin) ممکن است مورتالیتی را در بیماران مبتلا به بیماری‌های تنفسی ویروسی کاهش دهند، و در حال حاضر به عنوان یک درمان بالقوه برای بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) در کارآزمایی‌ها تحت بررسی قرار دارند. داشتن درک کامل و جامعی از مجموعه شواهد موجود پیرامون مزایا و خطرات این مداخلات الزامی است.
استفاده از رویکرد مرور سیستماتیک پویا، برای ارزیابی این موضوع که ترانسفیوژن پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین در درمان مبتلایان به COVID-19 مؤثر و ایمن هستند یا خیر؛ و حفظ به‌روز بودن شواهد.
ما منابع علمی جهانی تحقیقات COVID-19 سازمان جهانی بهداشت (WHO) را در بانک اطلاعاتی تحقیقات بیماری کروناویروس؛ MEDLINE؛ Embase؛ پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 در کاکرین؛ Epistemonikos COVID-19 L*OVE Platform، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها را برای یافتن مطالعات در حال انجام و کامل شده جست‌وجو کردیم. جست‌وجوها در 17 مارچ 2021 انجام شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به ارزیابی تجویز پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین برای مبتلایان به COVID-19، صرف‌نظر از شدت بیماری، سن، جنسیت یا قومیت آنها، پرداختند. برای انجام ارزیابی‌های ایمنی، در صورتی مطالعات غیر-کنترل شده و غیر-تصادفی‌سازی شده را از مداخلات (non-randomised studies of interventions; NRSIs) وارد کردیم که شامل 500 شرکت‌کننده یا بیشتر بودند.
مطالعاتی را که شامل افراد مبتلا به دیگر انواع بیماری‌های کروناویروس (سندرم حاد تنفسی شدید (severe acute respiratory syndrome; SARS) یا سندرم تنفسی خاورمیانه (Middle East respiratory syndrome; MERS)) بودند، همچنین مطالعات بررسی کننده ایمونوگلوبولین استاندارد را کنار گذاشتیم.
از روش‌شناسی استاندارد کاکرین پیروی کردیم.
برای ارزیابی سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، از ابزار «Risk of Bias 2» برای RCTها، و برای NRSIها، ارزیابی معیار برای مطالعات مشاهده‌ای، استفاده کردیم که توسط گروه سرطان دوران کودکی در کاکرین (Cochrane Childhood Cancer) تهیه شده بود. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، برای پیامدهای زیر رتبه‌بندی کردیم: مورتالیتی به هر علتی، بهتر و بدتر شدن وضعیت بالینی (برای افراد مبتلا به بیماری متوسط تا شدید)، پیشرفت نشانه‌های COVID-19 بالینی شدید (برای افراد مبتلا به بیماری بدون علامت یا خفیف)، کیفیت زندگی (از جمله خستگی و استقلال عملکرد)، عوارض جانبی درجه 3 یا 4، و عوارض جانبی جدی.
ما 13 مطالعه (12 RCT؛ 1 NRSI) را با 48,509 شرکت‌کننده وارد کردیم، که از این تعداد 41,880 بیمار پلاسمای افراد بهبود یافته را دریافت کردند. هیچ مطالعه تکمیل شده‌ای را پیدا نکردیم که به ارزیابی هیپرایمیون ایمونوگلوبولین پرداخته باشد. ما 100 مطالعه در حال انجام دیگر را نیز شناسایی کردیم که به بررسی تجویز پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین پرداخته، و 33 مطالعه را یافتیم که به عنوان کامل شده یا خاتمه یافته گزارش شدند.
افرادی با تشخیص قطعی COVID-19 و بیماری متوسط تا شدید
یازده RCT و یک NRSI استفاده از پلاسمای افراد بهبود یافته را برای 48,349 شرکت‌کننده مبتلا به بیماری متوسط تا شدید بررسی کردند. نه RCT به مقایسه پلاسمای افراد بهبود یافته با درمان دارونما (placebo) یا فقط مراقبت‌های استاندارد پرداختند، و دو مطالعه پلاسمای افراد بهبود یافته را با پلاسمای استاندارد مقایسه کردند (نتایج در چکیده گنجانده نشدند).
اثربخشی پلاسمای افراد بهبود یافته
داده‌های مربوط به نه RCT (12,875 شرکت‌کننده) را برای ارزیابی اثربخشی پلاسمای افراد بهبود یافته در مقایسه با دارونما یا فقط مراقبت‌های استاندارد وارد کردیم.
پلاسمای افراد بهبود یافته منجر به کاهش مورتالیتی به هر علتی در بیماران تا روز 28ام نشد (خطر نسبی (RR): 0.98؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.92 تا 1.05؛ 7 RCT؛ 12,646 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). هنگامی که با معیار عدم نیاز به استفاده از حمایت تنفسی ارزیابی شد، تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر بهبود بالینی برای همه شرکت‌کنندگان داشت (RR غیر-قابل تخمین؛ 8 RCT؛ 12,682 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). این مداخله، تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر جدا شدن از ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی یا عدم نیاز به استفاده از آن برای زیرگروهی از شرکت‌کنندگان داشت که در ابتدا به ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی احتیاج داشتند (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.93؛ 2 RCT؛ 630 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). مداخله مذکور نیاز به استفاده از ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی را کاهش نمی‌دهد (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.08؛ 4 RCT؛ 11,765 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). ما هیچ تفاوت زیرگروهی را شناسایی نکردیم.
هیچ مطالعه‌ای را شناسایی نکردیم که کیفیت زندگی را گزارش کرده باشد، و بنابراین، نمی‌دانیم که پلاسمای افراد بهبود یافته تأثیری بر کیفیت زندگی دارد یا خیر. یک RCT برطرف شدن خستگی را در روز 7ام ارزیابی کرد، اما در مورد این تاثیر بسیار نامطمئن هستیم (RR: 1.21؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.42؛ 309 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
ایمنی پلاسمای افراد بهبود یافته
برای ارزیابی ایمنی پلاسمای افراد بهبود یافته، نتایج هشت RCT، و یک NRSI را وارد کردیم. برخی از RCTها اطلاعات ایمنی را فقط برای گروه پلاسمای افراد بهبود یافته گزارش کردند.
ما مطمئن نیستیم که پلاسمای افراد بهبود یافته خطر ابتلا را به عوارض جانبی درجه 3 و 4 (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.41؛ 4 RCT؛ 905 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، و عوارض جانبی جدی (RR: 1.24؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.90؛ 2 RCT؛ 414 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، افزایش می‌دهد یا کاهش.
خلاصه‌ای از عوارض گزارش شده در NRSI (گزارشی از داده‌های ایمنی 20,000 نفر از 35,322 شرکت‌کننده دریافت کننده این نوع پلاسما)، و چهار RCT که به ارائه گزارشی از داده‌های ایمنی فقط برای شرکت‌کنندگان دریافت کننده پلاسما پرداختند (6125 شرکت‌کننده)، در متن کامل مقاله گنجانده می‌شود.
افرادی با تشخیص قطعی عفونت SARS-CoV-2 و بیماری بدون علامت یا خفیف
یک گزارش RCT را با حضور 160 شرکت‌کننده یافتیم، که به مقایسه پلاسمای افراد بهبود یافته با درمان دارونما (سالین) پرداخت.
اثربخشی پلاسمای افراد بهبود یافته
در مورد تاثیر پلاسمای افراد بهبود یافته بر مورتالیتی به هر علتی بسیار نامطمئن هستیم (RR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.09 تا 2.65؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما در مورد تأثیر پلاسمای افراد بهبود یافته بر پیشرفت نشانه‌های بالینی COVID-19 شدید اطمینان نداریم (RR غیر-قابل تخمین؛ شواهد با قطعیت پائین).
هیچ مطالعه‌ای را نیافتیم که کیفیت زندگی را گزارش کرده باشد.
ایمنی پلاسمای افراد بهبود یافته
ما نمی‌دانیم که پلاسمای افراد بهبود یافته با خطر بالاتر ابتلا به عوارض جانبی درجه 3 یا 4 (شواهد با قطعیت بسیار پائین)، یا عوارض جانبی جدی (شواهد با قطعیت بسیار پائین) همراه است یا خیر.
این یک مرور سیستماتیک زنده و پویا (living systematic review) است. شواهد جدید را هفتگی جست‌وجو کرده و هنگامی که شواهد جدید مرتبط شناسایی شدند، این مرور به‌روز خواهد شد. لطفا برای بررسی وضعیت فعلی این مرور به پایگاه داده‌ای مرورهای نظام‌مند کاکرین مراجعه کنید.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.