بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) یک بیماری تنفسی بسیار عفونی است که در اثر نوع جدیدا شناخته شده کروناویروس ایجاد می‌شود. برخی از افراد با عفونت شدید دست‌وپنجه نرم می‌کنند، که منجر به بستری شدن در بیمارستان، بستری در بخش مراقبت‌های ویژه یا مرگ آنها می‌شود. در حال حاضر، هیچ واکسن یا درمان خاصی برای آن در دسترس نیست.
افرادی که از COVID-19 بهبود یافته‌اند، سیستم‌های دفاعی طبیعی را در برابر این بیماری در خون خود (آنتی‌بادی‌ها) گسترش می‌دهند. آنتی‌بادی‌ها در بخشی از خون به نام پلاسما یافت می‌شوند. پلاسمای گرفته شده از خون اهدایی بیماران بهبود یافته، که حاوی آنتی‌بادی‌های COVID-19 است، می‌تواند برای تهیه دو محصول استفاده شود. نخست، پلاسمای افراد بهبود یافته (convalescent plasma)، که پلاسمایی است حاوی این آنتی‌بادی‌ها. دوم، هیپرایمیون ایمونوگلوبولین (hyperimmune immunoglobulin) که غلظت بیشتر، و بنابراین آنتی‌بادی‌های بیشتری دارد.
پلاسمای افراد بهبود یافته و هیپرایمیون ایمونوگلوبولین در درمان دیگر ویروس‌های تنفسی با موفقیت استفاده شده‌اند. این درمان‌ها (تجویز با قطره میکروست (drip) یا به صورت تزریقی) عموما به خوبی تحمل می‌شوند، اما اثرات ناخواسته‌ای، مشابه با مواردی که ناشی از ترانسفیوژن پلاسمای استاندارد است، می‌توانند رخ دهند.
ما می‌خواستیم چه چیزی را پیدا کنیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که پلاسمای گرفته شده از افرادی که از COVID-19 بهبود یافته‌اند، درمانی مؤثر برای مبتلایان به COVID-19 است یا خیر، و اینکه این درمان باعث وقوع هر گونه عوارض ناخواسته‌ای در بیماران می‌شود یا خیر.
روش‌های ما
برای یافتن مطالعات بالینی در زمینه درمان مبتلایان به COVID-19 با پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین، بانک‌های اطلاعاتی اصلی پزشکی را جست‌وجو کردیم. مطالعات می‌توانستند در هر نقطه‌ای از جهان انجام شده و شامل شرکت‌کنندگانی با هر سن، جنسیت، قومیت یا شدت بیماری بوده باشند.
شواهد تا 19 آگوست 2020 به‌روز هستند.
نتایج کلیدی
ما 19 مطالعه تکمیل شده را با 38,160 شرکت‌کننده وارد کردیم؛ 36,081 شرکت‌کننده پلاسمای افراد بهبود یافته را دریافت کردند.
ما دو کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCT) را با 189 شرکت‌کننده پیدا کردیم؛ 95 شرکت‌کننده با پلاسمای افراد بهبود یافته درمان شدند. RCTها مطالعات بالینی هستند که در آنها افراد به‌طور تصادفی برای دریافت درمان (گروه مداخله) یا دریافت یک درمان متفاوت یا عدم درمان (گروه کنترل) اختصاص داده می‌شوند. روش‌های مورد استفاده در RCTهابرای تولید معتبرترین و قابل اعتمادترین شواهد طراحی شده‌اند.
ما هشت مطالعه را پیدا کردیم که تصادفی شده نبودند اما شامل یک گروه کنترل با 2471 شرکت‌کننده از بیمارانی بودند که پلاسمای افراد بهبود یافته را دریافت نکردند (NRSI کنترل شده)؛ 485 شرکت‌کننده پلاسمای افراد بهبود یافته را دریافت کردند. به دلیل محدودیت‌های مهم مطالعه یا داده‌های از دست رفته، این مطالعات را برای ارزیابی منافع حاصل از پلاسمای افراد بهبود یافته وارد نکردیم.
نه مطالعه باقیمانده تصادفی‌سازی شده نبودند و گروه کنترل هم نداشتند (NRSIهای کنترل نشده)، اما اطلاعاتی را در مورد بروز اثرات ناخواسته تجویز پلاسمای افراد بهبود یافته برای 20,622 شرکت‌کننده ارائه دادند.
برای ارزیابی این موضوع که پلاسمای افراد بهبود یافته یک درمان موثر برای COVID-19 به شمار می‌آید یا خیر، نتایج حاصل از RCTها را بررسی کردیم. گروه‌های کنترل در زمان درمان، مراقبت استاندارد را بدون پلاسمای افراد بهبود یافته دریافت کردند. شواهد کافی برای تعیین اینکه پلاسمای افراد بهبود یافته تاثیری بر خطر مرگ هنگام ترخیص از بیمارستان می‌گذارد یا خیر، وجود ندارد و اعتماد ما به شواهد پائین است. پلاسمای افراد بهبود یافته ممکن است نیاز به استفاده از حمایت تنفسی را کاهش دهد، اما اعتماد ما به شواهد پائین است.
برای ارزیابی اینکه پلاسمای افراد بهبود یافته باعث وقوع اثرات ناخواسته می‌شود یا خیر، ما نه مطالعه NRSI کنترل نشده را نیز بررسی کردیم. برخی از اثرات ناخواسته جدی را شناسایی کردیم، که می‌توانستند به درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته منتسب شوند، از جمله مرگ، واکنش‌های آلرژیک یا عوارض تنفسی. شواهد کافی برای تعیین اینکه درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته باعث ایجاد عوارض جانبی ناخواسته می‌شود یا خیر، وجود ندارد و اعتماد ما به این شواهد در سطح پائین قرار دارد.
هیچ یک از مطالعات وارد شده، اثرات درمان را بر کیفیت زندگی گزارش نکردند.
قطعیت شواهد
اطمینان (قطعیت) ما به شواهد در سطح پائین یا بسیار پائین قرار داشت زیرا فقط دو RCT پیدا شد و اغلب مطالعات از روش‌های قابل اعتمادی برای سنجش نتایج خود استفاده نکردند. علاوه بر این، شرکت‌کنندگان درمان‌های مختلفی را در کنار پلاسمای افراد بهبود یافته دریافت کردند، و برخی از بیماران مشکلات زمینه‌ای سلامت داشتند.
نتیجه‌گیری
ما مطمئن نیستیم که پلاسمای گرفته شده از افرادی که از COVID-19 بهبود یافته‌اند، یک درمان موثر برای مبتلایان به COVID-19 بستری در بیمارستان به حساب می‌آید یا خیر و اینکه این نوع از پلاسما تاثیری بر تعداد عوارض ناخواسته جدی خواهد گذاشت یا خیر. این یافته‌ها می‌توانند مرتبط با پیشرفت طبیعی بيماری، دیگر درمان‌هايی كه شركت‌كنندگان دريافت كردند، يا پلاسمای افراد بهبود یافته باشند. جست‌وجوهای ما 138 مطالعه در حال انجام را یافت، که 73 مورد از آنها تصادفی‌سازی شده هستند. این دومین به‌روزرسانی پویا و زنده (living update) از مرور ما به حساب می‌آید، و ما به‌روزرسانی این مرور را ادامه خواهیم داد.
ما مطمئن نیستیم که پلاسمای افراد بهبود یافته برای افراد مبتلا به COVID-19 بستری در بیمارستان، مفید باشد. اطلاعات محدودی پیرامون AE درجه 3 و 4 برای تعیین تأثیر درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته بر SAEهای مرتبط از نظر بالینی وجود داشت. در غیاب یک گروه کنترل، قادر به ارزیابی ایمنی نسبی درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته نیستیم.
در حالی که تلاش‌های عمده‌ای برای انجام تحقیقات در مورد COVID-19 در جریان است، مشکلاتی در رابطه با جذب تعداد پیش‌بینی شده‌ای از شرکت‌کنندگان برای ورود به این مطالعات قابل تصور است. خاتمه زودهنگام دو RCT نخست که به بررسی پلاسمای افراد بهبود یافته پرداختند، و نبود اطلاعات از 20 مطالعه‌ای که در زمان این به‌روزرسانی تکمیل شده یا قرار بود به اتمام برسند، این چالش‌ها را نشان می‌دهند. انجام مطالعاتی با طراحی خوب باید در اولویت قرار گیرند. علاوه بر این، مطالعات باید پیامدها را به یک روش واحد گزارش کنند، و باید اهمیت حفظ مقایسه‌پذیری را از نظر انجام مداخلات همزمان در تمامی بازوهای مطالعه در نظر داشته باشند.
138 مطالعه در حال انجام وجود دارند که به ارزیابی پلاسمای افراد بهبود یافته و هیپرایمیون ایمونوگلوبولین می‌پردازند، و از این تعداد 73 مورد RCT هستند (سه مورد تقریبا تکمیل شده‌اند). این دومین به‌روزرسانی پویا و زنده (living update) مرور به حساب می‌آید، و به‌روزرسانی این مرور را به طور دوره‌ای ادامه خواهیم داد. به‌روزرسانی‌های بعدی ممکن است نتایج متفاوتی را نسبت به آنچه در اینجا گزارش شده، نشان دهند.
پلاسمای افراد بهبود یافته (convalescent plasma) و هیپرایمیون ایمونوگلوبولین (hyperimmune immunoglobulin) ممکن است مورتالیتی را در بیماران مبتلا به بیماری‌های ویروسی تنفسی کاهش دهند، و در حال حاضر در کارآزمایی‌ها به عنوان یک درمان بالقوه برای بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) تحت بررسی قرار دارند. درک کامل و جامعی از بدنه شواهد موجود در مورد مزایا و خطرات آنها الزامی است.
به موازات در دسترس قرار گرفتن شواهد بیشتر، بررسی مداوم این موضوع که ترانسفیوژن پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین در درمان مبتلایان به COVID-19 مؤثر و ایمن هستند یا خیر.
ما بانک اطلاعاتی جهانی تحقیقات COVID-19 در سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ MEDLINE؛ Embase؛ پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 در کاکرین؛ بانک اطلاعاتی مقالات تحقیقاتی COVID-19 مستقر در مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC) و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها را برای یافتن مطالعات در حال انجام و کامل شده در 19 آگوست 2020 جست‌وجو کردیم.
ما روش‌‌شناسی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
مطالعاتی را وارد کردیم که به ارزیابی پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین برای مبتلایان به COVID-19، صرف‌نظر از طراحی مطالعه، شدت بیماری، سن، جنسیت یا قومیت آنها، پرداختند.
ما مطالعاتی را کنار گذاشتیم که شامل جمعیت‌های مبتلا به دیگر انواع بیماری‌های کروناویروس (سندرم حاد تنفسی شدید (SARS) یا سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS)) بودند و مطالعات بررسی کننده ایمونوگلوبولین استاندارد را هم خارج کردیم.
ما روش‌‌شناسی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
به منظور ارزیابی سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده، از ابزار «خطر سوگیری» 2.0 کاکرین برای کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، ابزار خطر سوگیری در مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده - از مداخلات (ROBINS-I) برای مطالعات کنترل شده و تصادفی‌سازی نشده از مداخلات (NRSIs)، و معیارهای ارزیابی برای مطالعات مشاهده‌ای، ارائه شده توسط گروه سرطان‌های دوران کودکی در کاکرین برای NRSIهای کنترل نشده، استفاده کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد GRADE برای پیامدهای زیر رتبه‌بندی کردیم: مورتالیتی به هر علتی در زمان ترخیص از بیمارستان، مورتالیتی (زمان سپری شده تا بروز واقعه)، بهبود نشانه‌های بالینی (7، 15 و 30 روز پس از ترانسفیوژن)، عوارض جانبی (AE) درجه 3 و 4، و عوارض جانبی جدی (SAE).
این دومین به‌روزرسانی پویا و زنده از این مرور است. ما 19 مطالعه (دو RCT، هشت NRSI کنترل شده، نه NRSI غیر-کنترل شده) را با 38,160 شرکت‌کننده وارد کردیم، که از این تعداد 36,081 بیمار پلاسمای افراد بهبود یافته را دریافت کردند. دو RCT کامل شده در انتظار ارزیابی هستند (پس از 19 آگوست 2020 منتشر شد). 138 مطالعه در حال انجام بیشتر را شناسایی کردیم که به ارزیابی پلاسمای افراد بهبود یافته یا هیپرایمیون ایمونوگلوبولین پرداختند، از این تعداد 73 مورد تصادفی‌سازی شده هستند (3 مورد در یک پایگاه ثبت مطالعه به عنوان تکمیل شده گزارش شدند، اما بدون نتایج). ما هیچ مطالعه تکمیل شده‌ای را پیدا نکردیم که به ارزیابی هیپرایمیون ایمونوگلوبولین پرداخته باشند.
به دلیل خطر سوگیری (bias) اساسی، داده‌های حاصل از NRSIهای کنترل شده را در سنتز داده‌ها وارد نکردیم. قطعیت کلی شواهد، به دلیل محدودیت‌ها و نتایج مطالعه که شامل مزایا و مضرات بالقوه بودند، در سطح پائین یا بسیار پائین گزارش شد.
اثربخشی پلاسمای افراد بهبود یافته برای افراد مبتلا به COVID-19
ما نتایج حاصل از دو RCT (هر دو زودهنگام متوقف شدند) را با 189 شرکت‌کننده وارد کردیم، که 95 نفر از آنها پلاسمای افراد بهبود یافته را دریافت کردند. گروه‌های کنترل مراقبت استاندارد را در زمان درمان بدون پلاسمای افراد بهبود یافته دریافت کردند.
ما مطمئن نیستیم که پلاسمای افراد بهبود یافته باعث کاهش مورتالیتی به هر علتی در زمان ترخیص از بیمارستان می‌شود (خطر نسبی (RR): 0.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.22 تا 1.34؛ 86 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
ما مطمئن نیستیم که پلاسمای افراد بهبود یافته باعث کاهش مورتالیتی (زمان سپری شده تا وقوع حادثه) بشود (نسبت خطر (HR): 0.64؛ 95% CI؛ 0.33 تا 1.25؛ دو RCT؛ 189 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
پلاسمای افراد بهبود یافته ممکن است باعث تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بهبود نشانه‌های بالینی (یعنی نیاز به حمایت تنفسی) در هفت روز شود (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.30 تا 3.19؛ یک RCT؛ 103 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). پلاسمای افراد بهبود یافته می‌تواند باعث ارتقای بهبود نشانه‌های بالینی تا 15 روز (RR: 1.34؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.11؛ دو RCT؛ 189 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و تا 30 روز (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.43؛ دو مطالعه، 188 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) شود.
هیچ یک از مطالعات کیفیت زندگی را گزارش نکردند.
ایمنی درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته در افراد مبتلا به COVID-19
ما نتایج حاصل از دو RCT، هشت NRSI کنترل شده و نه NRSI غیر-کنترل شده را وارد کردیم که به ارزیابی ایمنی پلاسمای افراد بهبود یافته پرداختند. گزارش داده‌های ایمنی و مدت زمان پیگیری متغیر بودند. مطالعات کنترل شده به ارائه گزارش در مورد حوادث جانبی و عوارض جانبی جدی فقط در شركت‌كنندگان دريافت كننده پلاسمای افراد بهبود یافته پرداختند. برخی از مطالعات، اما نه همه آنها، مرگ‌ومیر را به عنوان یک حادثه جانبی جدی وارد کردند.
مطالعات در مورد درجه عوارض جانبی گزارشی ارائه نکردند. چهارده مطالعه (566 شرکت‌کننده) در مورد عوارض جانبی با شدت احتمالی درجه 3 یا 4 گزارش کردند. بیشتر این عوارض جانبی، حوادث آلرژیک یا تنفسی بودند. ما اصلا مطمئن نیستیم که درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته بر خطر وقوع عوارض جانبی متوسط تا شدید تأثیری داشته باشد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
17 مطالعه (35,944 شرکت‌کننده) SAEها را برای 20,622 شرکت‌کننده خود ارزیابی کردند. اکثر شرکت‌کنندگان از یک NRSI غیر-کنترل شده (20,000 شرکت‌کننده) انتخاب شدند، که پیرامون وقوع عوارض جانبی جدی طی چهار ساعت نخست و طی هفت روز بعدی پس از ترانسفیوژن گزارشی را ارائه کردند. 63 مورد مرگ‌ومیر وجود داشت، 12 مورد احتمالا و یک مورد ممکن است مرتبط با ترانسفیوژن باشد. طی چهار ساعت پس از ترانسفیوژن، 146 مورد SAE و طی هفت روز پس از آن، 1136 مورد SAE گزارش شد. این موارد عمدتا حوادث آلرژیک یا تنفسی، ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک و حوادث قلبی بودند. ما مطمئن نیستیم که درمان با پلاسمای افراد بهبود یافته منجر به افزایش خطر SAEای شود که از نظر بالینی مرتبط باشد (شواهد با قطعیت پائین) .
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
