پیام‌های کلیدی
1. در افراد مبتلا به برونشیت مزمن یا COPD، عوامل محرک سیستم ایمنی احتمال تشدید بیماری و نیاز به دریافت آنتی‌بیوتیک را کاهش می‌دهند.
2. در مورد تاثیر عوامل محرک سیستم ایمنی بر کاهش خطر مرگ، بهبود کیفیت زندگی، یا بر کاهش طول دوره حملات تشدید بیماری یا بستری شدن در بیمارستان مطمئن نیستیم.
3. عوامل محرک سیستم ایمنی با افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط نیستند.
بیماری مزمن انسدادی ریه و برونشیت مزمن چه هستند؟
بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) و برونشیت مزمن وضعیت‌های شایعی هستند که راه‌های هوایی ریه‌ها را به‌طور دائمی تحت تاثیر قرار می‌دهند. آنها عمدتا در اثر قرار گرفتن در معرض دود سیگار یا دیگر آلاینده‌های هوا ایجاد می‌شوند. افراد مبتلا به COPD یا برونشیت مزمن ممکن است نشانه‌های دائمی تنگی‌نفس، سرفه و تولید خلط را داشته، و مستعد تشدید این نشانه‌ها هستند. شعله‌ور شدن حملات می‌تواند ناتوان‌کننده باشد، عملکرد ریه را در طول زمان بدتر کند، و باعث تشدید بیشتر حملات شود. چندین درمان استاندارد برای کمک به پیشگیری از شعله‌ور شدن حملات وجود دارد، که تقریبا در تمام افراد مبتلا به COPD توصیه می‌شود. این موارد عمدتا شامل ترک سیگار، شرکت در برنامه‌های ورزشی، دریافت واکسن برای پیشگیری از ابتلا به عفونت، و استفاده از داروهای خاص از طریق دستگاه استنشاقی است.
عوامل محرک سیستم ایمنی چیست؟
محرک‌های سیستم ایمنی نوعی دارو هستند که به‌طور گسترده‌ای برای مدیریت طولانی‌مدت COPD یا برونشیت مزمن استفاده نمی‌شوند. برخی از دانشمندان و پزشکان پیشنهاد کرده‌اند که عوامل محرک سیستم ایمنی که به درمان استاندارد افزوده می‌شوند، ممکن است با تقویت پاسخ سیستم ایمنی به محرک‌های تشدید حملات (مانند عفونت با ویروس‌ها یا باکتری‌ها) به کاهش فراوانی و شدت شعله‌ور شدن در این گروه از بیماران کمک کنند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که تجویز یک داروی محرک سیستم ایمنی، علاوه بر درمان استاندارد، باعث کاهش دفعات شعله‌ور شدن حملات در بزرگسالان مبتلا به COPD یا برونشیت مزمن می‌شود یا خیر. هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که عوامل محرک سیستم ایمنی خطر مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهند، کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشند، و طول دوره و شدت شعله‌ور شدن حملات را کاهش می‌دهند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که شامل بزرگسالان مبتلا به COPD یا برونشیت مزمن یا هر دو بوده، و در طول حداقل 12 هفته انجام شدند. مطالعات می‌بایست شرکت‌کنندگان را به‌طور تصادفی به دو گروه دریافت عامل محرک سیستم ایمنی یا دارونما (جایگزین غیر-فعال یک دارو) تقسیم کرده و مستقیما این دو گروه را با هم مقایسه کرده باشند. عوامل محرک سیستم ایمنی را از هر نوع و مسیر تجویز وارد کردیم، اگرچه معیارهای از پیش تعیین شده‌ای داشتیم در مورد اینکه چه چیزی یک «عامل محرک سیستم ایمنی» را تشکیل می‌دهد، زیرا این اصطلاح نسبتا گسترده است.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 36 مطالعه را با 6192 شرکت‌کننده یافتیم. آنها انواع عوامل محرک سیستم ایمنی را در مدت زمانی که از سه تا 14 ماه متغیر بود، بررسی کردند.
نتایج نشان دادند شرکت‌کنندگانی که عوامل محرک سیستم ایمنی را دریافت کردند، در مقایسه با افرادی که دارونما گرفتند، اندکی بیشتر احتمال داشت که در طول مدت متوسط شش ماه از تشدید حملات عاری باشند. درمان 11 نفر با داروهای محرک سیستم ایمنی به مدت شش ماه، از شعله‌ور شدن حملات بیماری در یک نفر پیشگیری می‌کند. ما هم‌چنین دریافتیم که عوامل محرک سیستم ایمنی احتمالا تعداد شرکت‌کنندگانی را که به دلیل شعله‌ور شدن حملات به آنتی‌بیوتیک نیاز دارند، کاهش می‌دهند. به نظر می‌رسد که عوامل محرک سیستم ایمنی بی‌خطر، قابل تحمل بوده و با افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط نیستند.
تاثیر عوامل محرک سیستم ایمنی بر مرگ‌ومیر، کیفیت زندگی، طول دوره تشدید حملات، و طول دوره بستری شدن در بیمارستان به دلیل شعله‌ور شدن حملات، نامشخص بود. در اکثر مطالعاتی که این پیامدها را بررسی کردند، عوامل محرک سیستم ایمنی به‌طور کلی بر دارونما ترجیح داده شدند.
محدودیت‌های شواهد چه بودند؟
به‌طور کلی، ما نسبتا به این نتایج اطمینان داریم. متفاوت بودن برخی از نتایج بین مطالعات، تعداد کم مطالعاتی که در برخی از تحلیل‌ها گنجانده شدند، و در برخی موارد نداشتن داده‌های کافی یا تعداد کافی شرکت‌کننده برای تعیین اینکه عوامل محرک سیستم ایمنی واقعا بهتر هستند یا مشابه دارونما، سطح قطعیت شواهد را کاهش دادند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا ژانویه 2022 به‌روز است.
در شرکت‌کنندگان مبتلا به برونشیت مزمن یا COPD، نسبتا مطمئن هستیم که درمان با عوامل محرک سیستم ایمنی با کاهش اندکی در احتمال تشدید حملات بیماری و کاهش متوسط در نیاز بیمار به آنتی‌بیوتیک همراه است. تعداد کم رویدادها، تفسیر تاثیر عوامل محرک سیستم ایمنی را بر مورتالیتی به هر علتی و مورتالیتی ناشی از مشکلات تنفسی محدود می‌کند. ما مطمئن نیستیم که عوامل محرک سیستم ایمنی کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشند یا خیر، و آیا با کاهش تشدید حملات و طول مدت بستری ناشی از مشکلات تنفسی مرتبط هستند یا خیر، اگرچه در مطالعاتی که این پیامدها را بررسی کردند، عوامل محرک سیستم ایمنی عموما با جهت‌گیری تاثیر مثبت همراه بودند. به نظر می‌رسد که عوامل محرک سیستم ایمنی بی‌خطر و قابل تحمل بوده، و با افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط نیستند.
افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) یا برونشیت مزمن ممکن است دچار تشدیدهای مکرر حملات بیماری شوند، که تاثیر منفی بر پیش‌آگهی و کیفیت زندگی گذاشته، و می‌تواند بار (burden) اجتماعی‌اقتصادی قابل‌توجهی را بر فرد و جامعه گسترده‌تر تحمیل کند. عوامل محرک سیستم ایمنی (immunostimulant) دسته وسیعی از درمان‌ها هستند که ممکن است از نظر تئوری، سیستم ایمنی غیر-اختصاصی را در برابر چندین بیماری تنفسی افزایش داده، و در نتیجه خطر و شدت حملات تشدید بیماری را کاهش دهند. با این حال، شواهد تا به امروز برای استفاده از آنها در این جمعیت محدود است.
تعیین اثربخشی عوامل محرک سیستم ایمنی در پیشگیری از تشدید حملات تنفسی در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه، برونشیت مزمن، یا هر دو.
از روش‌های جامع و استاندارد جست‌وجوی کاکرین استفاده کردیم. آخرین جست‌وجو در منابع علمی در تاریخ 25 ژانویه 2022 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که درمان با عوامل محرک سیستم ایمنی را، با هر روش مصرف و با هدف پیشگیری (به جای درمان) از بروز تشدید حملات، با دارونما (placebo) برای حداقل مدت یک ماه درمان در بزرگسالان مبتلا به برونشیت مزمن یا COPD، یا هر دو، مقایسه کردند. شرکت‌کنندگان مبتلا به دیگر بیماری‌های تنفسی را کنار گذاشتیم.
از روش‌های استاندارد کاکرین بهره بردیم. پیامدهای اولیه ما تعداد شرکت‌کنندگان بدون تشدید حملات در طول دوره مطالعه و مورتالیتی به هر علتی بودند، پیامدهای ثانویه عبارت بودند از مورتالیتی مربوط به مشکلات تنفسی، کیفیت زندگی، تعداد شرکت‌کنندگانی که به آنتی‌بیوتیک نیاز داشتند، طول دوره تشدید حملات، مدت بستری ناشی از مشکلات تنفسی و عوارض جانبی/اثرات جانبی. برای ارزیابی قطعیت شواهد هر پیامد، از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) استفاده کردیم.
این مرور، 36 مطالعه را شامل 6192 شرکت‌کننده وارد کرد. مطالعات بین سال‌های 1981 و 2015 منتشر شدند. طول دوره مطالعه از سه تا 14 ماه متغیر بود. میانگین سنی شرکت‌کنندگان بین 35.2 و 82 سال متفاوت بود. دوازده مطالعه شرکت‌کنندگان مبتلا به فقط COPD را بررسی کردند. هفده مطالعه مقادیر پایه عملکرد ریه را گزارش کردند؛ اکثر آنها درجه متوسط تا شدیدی را از محدودیت جریان هوا نشان دادند. نوزده مطالعه شرکت‌کنندگانی را با میانگین فراوانی تشدید حملات پایه معادل دو مورد یا بیشتر در سال قبل وارد کردند. عوامل محرک سیستم ایمنی مورد بررسی عبارت بودند از OM-85؛ AM3؛ RU41740 (Biostim)؛ Ismigen؛ Diribiotine CK؛ thymomodulin؛ pidotimod؛ D53 (Ribomunyl)؛ Lantigen B؛ SymbioflOR: و hyaluronan؛ راه‌های تجویز، خوراکی، زیر-زبانی، و زیر-جلدی بودند. خطر سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده به‌طور کلی در سطح پائین قرار داشت یا نامشخص بود.
شرکت‌کنندگانی که به مدت میانگین شش ماه عوامل محرک سیستم ایمنی را دریافت کردند، اندکی بیشتر احتمال داشت که در طول آن دوره درمان دچار تشدید حملات بیماری نشوند (نسبت شانس (OR): 1.48؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.15 تا 1.90؛ 15 RCT؛ 2961 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). تعداد کلی افراد مورد نیاز برای درمان با عوامل محرک سیستم ایمنی به مدت شش ماه به‌طور میانگین، برای پیشگیری از تشدید حملات در یک شرکت‌کننده، 11 نفر (95% CI؛ 7 تا 29) بود. این پیامد با درجه متوسطی از ناهمگونی غیر-قابل توضیح همراه بود (I2 = 53%). نوع عامل محرک سیستم ایمنی، عملکرد پایه ریه، فراوانی تشدید حملات در ابتدا، طول مدت درمان، و طول دوره پیگیری، اندازه تاثیرگذاری مداخله را تغییر ندادند، اگرچه به دلیل ناهمگونی و تعداد محدود مطالعه و شرکت‌کنندگان در برخی از زیر-گروه‌ها، اعتبار تخمین اثرگذاری درمان در زیر-گروه نامطمئن بود.
عوامل محرک سیستم ایمنی در مقایسه با دارونما احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در مورتالیتی به هر علتی (OR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.10؛ 5 RCT؛ 1558 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و مورتالیتی مربوط به بیماری تنفسی (OR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.15 تا 1.07؛ 2 RCT؛ 735 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) ایجاد می‌کنند؛ با این حال، اثرات مداخله غیر-دقیق بوده و کیفیت داده‌ها قطعیت این نتایج را محدود کرد.
بهبودی کمی در کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، همانطور که توسط پرسشنامه تنفسی سنت جورج (George's Respiratory Questionnaire; SGRQ) اندازه‌گیری شد، با عوامل محرک سیستم ایمنی در مقایسه با دارونما رخ داد (تفاوت میانگین (MD): 4.59-؛ 95% CI؛ 7.59- تا 1.59-؛ 2 RCT؛ 617 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). تخمین اثرگذاری فقط امتیاز حداقل تفاوت بالینی مهم (MCID) را معادل 4 واحد برآورده کرد؛ با این حال، گستره CI به این معنی است که امکان وجود یک تفاوت غیر-معنی‌دار را نمی‌توان رد کرد.
نتایج تلفیقی از پنج مطالعه نشان دادند که عوامل محرک سیستم ایمنی احتمالا تعداد شرکت‌کنندگانی را که به آنتی‌بیوتیک نیاز دارند در مدت متوسط شش ماه کاهش می‌دهند (OR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.18 تا 0.63؛ 542 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این پیامد دارای درجه ناهمگونی پائین تا متوسط بود (I2 = 38%)، اما جهت تاثیر درمان در تمام مطالعات هم‌سو و سازگار بود.
هیچ شواهدی دال بر تفاوت در شانس تجربه یک عارضه جانبی با عامل محرک سیستم ایمنی در مقایسه با دارونما در مدت متوسط شش ماه وجود نداشت (OR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.21؛ 20 RCT؛ 3780 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا) . محدودیت‌های CI برای خطر نسبی (RR) مرتبط، از حد آستانه‌های آسیب یا سود قابل‌توجه عبور نکردند (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.13). هفت مطالعه دیگر هیچ نرخ رویدادی را در هر دو بازوی مطالعه گزارش نکردند.
به دلیل سطوح بالای ناهمگونی در مطالعات وارد شده، متاآنالیز برای پیامدهای طول دوره تشدید حملات بیماری و طول دوره بستری ناشی از مشکلات تنفسی انجام نشد (طول دوره تشدید حملات بیماری: I2 = 92%؛ طول دوره بستری ناشی از مشکلات تنفسی: I2 = 83%). نتایج حاصل از نمودار جهت تاثیر مداخله و تست احتمال دو-تایی (binomial probability test) برای طول دوره تشدید حملات نشان داد که بخش قابل‌توجهی از مطالعات (94% (95% CI؛ 73% تا 99%)؛ 0.0002 = P) مداخله را ترجیح دادند، که احتمالا حاکی از آن است که عوامل محرک سیستم ایمنی در مقایسه با دارونما در کاهش میانگین طول دوره تشدید حملات بیماری موثر هستند. با این حال، به دلیل کیفیت داده‌ها و ناهمگونی، درجه عدم-قطعیت مرتبط با این برآورد در سطح بالا باقی ماند. سه مطالعه میانگین طول مدت بستری ناشی از بیماری تنفسی را گزارش کردند که، دو مورد از آنها جهت تاثیر مداخله را نشان دادند که به نفع عامل محرک سیستم ایمنی در مقایسه با دارونما بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.