کدام روش تعیین متیلاسیون پروموتر MGMT بهترین پیش‌بینی بقا را در افراد مبتلا به گلیوبلاستوما تحت درمان با تموزولومید دارد؟

⁧⁧⁩⁩هدف از انجام این مرور چه بود؟⁧⁧⁩⁩

گلیوبلاستوما، نوعی سرطان بسیار تهاجمی مغز است. افراد مبتلا به گلیوبلاستوما، معمولا با برداشتن تومور طی جراحی و متعاقب آن انجام رادیوتراپی، شیمی‌درمانی، یا هر دو، تحت درمان قرار می‌گیرند. شیمی‌درمانی استاندارد، تجویز دارویی به نام تموزولومید (temozolomide) است. برخی از تومورهای گلیوبلاستوما تغییر و اصلاح خاصی را در DNA (که حاوی کد ژنتیکی ارگانیسم‌ها است) خود نشان می‌دهند، و دانستن اینکه فردی واجد این تغییر است یا خیر، به ما کمک می‌کند تا پیش‌بینی کنیم آن بیمار تا چه مدت پس از تشخیص سرطان ممکن است زنده بماند و چگونه ممکن است به تموزولومید پاسخ دهد. این تغییر و اصلاح با عنوان «متیلاسیون ناحیه پروموتر MGMT» شناخته می‌شود و می‌تواند بر بیان پروتئین MGMT (روش ساخت و اصلاح MGMT) تاثیر بگذارد. روش های متعددی برای بررسی این موضوع وجود دارد که یک تومور حاوی این نوع تغییر و اصلاح است یا خیر. در این مرور، سعی کردیم بفهمیم در این میان کدام روش بهترین عملکرد را دارد.

⁧⁧⁩⁩آنچه ما یافتیم⁧⁧⁩⁩

ما 32 مطالعه را وارد کردیم که به مقایسه روش‌های مختلف سنجش متیله شدن ناحیه پروموتر MGMT پرداختند. سه روش اصلی عبارت بودند از: «واکنش زنجیره‌ای پلیمراز اختصاصی متیلاسیون (methylation-specific polymerase chain reaction)»، «توالی‌یابی (پیروسکوئنسینگ) (pyrosequencing)» (هر دو روش مستقیما ناحیه پروموتر MGMT را بررسی می‌کنند) و «ایمونوهیستوشیمی (immunohistochemistry)» (که بیان پروتئین MGMT را ارزیابی می‌کند). ما دریافتیم که PCR اختصاصی متیلاسیون و پیروسکوئنسینگ، در پیش‌بینی بقای کلی بهتر از ایمونوهیستوشیمی هستند. PCR اختصاصی متیلاسیون و پیروسکوئنسینگ با هدف قرار دادن بخش‌های مختلف DNA تومور انجام می‌شوند. پیروسکوئنسینگ با استفاده از حد آستانه‌های مختلف نقطه برش (cut-off thresholds) به منظور تعیین وضعیت متیلاسیون یا عدم-متیلاسیون یک تومور انجام می‌شود. سیگنال‌های بسیار واضحی را از نظر بهترین بخش‌های DNA برای هدف‌گیری یا بهترین آستانه‌های نقطه برش را شناسایی نکردیم.

⁧⁧⁩⁩نتایج به‌ دست آمده از مطالعات در این مرور تا چه اندازه قابل‌‌ اطمینان هستند؟⁧⁧⁩⁩

قطعیت شواهد را برای نتیجه‌گیری‌ها در مورد PCR اختصاصی متیلاسیون در سطح «متوسط» ارزیابی کردیم، اما برای پیروسکوئنسینگ در سطح «پائین» ارزیابی شد. اگرچه مطالعات فراوانی به دست آمدند، همه آنها انواع مختلفی را از روش‌ها بررسی کردند، بنابراین دشوار است که دقیقا مشخص شود کدام نوع بهتر است.

⁧⁧⁩⁩کاربردهای این مرور چه هستند؟⁧⁧⁩⁩

مرور ما نشان می‌دهد که هر دو روش PCR اختصاصی متیلاسیون و پیروسکوئنسینگ در پیش‌بینی بقا بهتر از ایمونوهیستوشیمی عمل می‌کنند. شواهدی وجود دارد که پیروسکوئنسینگ در پیش‌بینی بقای کلی، بسته به اهداف DNA و حد آستانه‌های نقطه برش مورد استفاده، بهتر از PCR اختصاصی متیلاسیون است. متداول‌ترین اهداف DNA مورد استفاده را در PCR اختصاصی متیلاسیون و پیروسکوئنسینگ تعیین کردیم. حد آستانه‌های نقطه برش استفاده شده در پیروسکوئنسینگ توصیف شدند، اگرچه مشخص نیست کدام یک از موارد دیگر بهتر است.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

PSQ و MSP بیش از IHC در تعیین پیش‌آگهی بقای کلی بیماران ارزشمند هستند. شواهد قوی برای نتیجه‌گیری قطعی در مورد بهترین جایگاه‌های CpG یا حد آستانه‌ها برای روش‌های کمّی در دسترس نیستند. MSP عمدتا برای جایگاه‌های 76 تا 80 و 84 تا 87 از CpG و PSQ برای جایگاه‌های 72 تا 95 از CpG مطالعه شده‌اند. حد آستانه 9% برای جایگاه‌های 74 تا 78 از CpG در مقایسه با حد آستانه‌های بالاتر 28% یا 29% در دو مورد از سه مطالعه دارای کیفیت خوب روی این مقایسه‌ها، نتایج بهتری را نشان می‌دهند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

گلیوبلاستوما نوعی سرطان تهاجمی مغز است. حدود پنج نفر از هر 100 بیمار مبتلا به گلیوبلاستوما، تا پنج سال پس از تشخیص بیماری زنده می‌مانند. گلیوبلاستوماها که در یک منطقه خاص (پروموتر O⁦⁧⁩⁩6⁦⁧⁩⁩-methylguanine–DNA methyltransferase (MGMT)) تغییر و اصلاح خاصی (به نام متیلاسیون) را در DNA خود نشان می‌دهند، پاسخ بهتری به شیمی‌درمانی با استفاده از دارویی به نام تموزولومید (temozolomide) می‌دهند.

اهداف: 

تعیین این که کدام روش ارزیابی وضعیت متیلاسیون MGMT، بقای کلی را در افراد مبتلا به گلیوبلاستوما که تحت درمان با تموزولومید هستند، بهتر پیش‌بینی می‌کند.

روش‌های جست‌وجو: 

ما MEDLINE؛ Embase؛ BIOSIS؛ Web of Science Conference Proceedings Citation Index را تا دسامبر 2018 جست‌وجو کرده، و فهرست منابع را ارزیابی کردیم. برای مطالعات ارزیابی اقتصادی، همچنین بانک اطلاعاتی ارزیابی اقتصادی (Economic Evaluation Database) مربوط به NHS را تا دسامبر 2014 جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

مطالعات واجد شرایط، مطالعات طولی (کوهورت) با حضور بزرگسالان مبتلا به گلیوبلاستوما تحت درمان با تموزولومید با/بدون رادیوتراپی/جراحی بودند. مطالعات باید داده‌های ارتباط وضعیت MGMT را در بافت تومور (ارزیابی شده با یک یا چند روش) با بقای کلی داشته و نتایج را به صورت نسبت‌های خطر (HR) ارائه کرده یا اطلاعات کافی (مثلا منحنی‌های کاپلان-مایر (Kaplan-Meier curves)) را برای تخمین نسبت‌های خطر در اختیار ما قرار می‌دادند. عمدتا بر مطالعاتی متمرکز بودیم که به مقایسه دو یا چند روش پرداختند، و جزئیات مختصری را از مقاله‌هایی ذکر کردیم که به بررسی یک روش واحد اندازه‌گیری متیلاسیون پروموتر MGMT پرداختند. همچنین به دنبال ارزیابی‌های اقتصادی انجام شده در کنار کارآزمایی‌ها، مطالعات مدل‌سازی و تجزیه‌و‌تحلیل هزینه‌ها بودیم.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم تمام مراحل شناسایی و استخراج داده‌ها را برای مطالعاتی با روش‌های چند-گانه انجام دادند. خطر سوگیری (bias) و قابلیت کاربرد نتایج را با استفاده از نسخه اصلاح شده و توسعه یافته ابزار بررسی کیفیت در مطالعات تعیین پیش‌آگهی (QUality In Prognosis Studies; QUIPS) بررسی کردیم. روش‌های مختلف، جایگاه‌های دقیق پروموتر (جایگاه‌های 5'-cytosine-phosphate-guanine-3' (CpG)) و حد آستانه‌ها را برای تفسیر درون مطالعات با ارزیابی نسبت‌های خطر، با یکدیگر مقایسه کردیم. متاآنالیزها را برای مقایسه‌های سه روش متداول مورد استفاده (ایمونوهیستوشیمی (immunohistochemistry; IHC)، واکنش زنجیره‌ای پلیمراز اختصاصی متیلاسیون (methylation-specific polymerase chain reaction; MSP) و پیروسکوئنسینگ (pyrosequencing; PSQ))، با نسبت‌های نسبت خطر (ratios of hazard ratios; RHR)، با استفاده از مقدار محاسبه شده ارتباط میان نتایج برای همان افراد، انجام دادیم.

نتایج اصلی: 

ما 32 کوهورت مستقل را شامل 3474 بیمار وارد کردیم که به مقایسه دو یا چند روش با یکدیگر پرداختند. شواهدی را یافتیم که MSP (جایگاه‌های 76 تا 80 و 84 تا 87 از CpG) در مقایسه با IHC برای پروتئین MGMT در حد آستانه‌های مختلف، ارزش بیشتری در تعیین پیش‌آگهی بیماران دارد (RHR: 1.31؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.01 تا 1.71). همچنین شواهدی را به دست آوردیم که PSQ در مقایسه با IHC برای پروتئین MGMT در آستانه‌های مختلف، ارزش بیشتری در تعیین پیش‌آگهی بیماری دارد (RHR: 1.36؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.84). داده‌ها پیشنهاد می‌کنند که PSQ (عمدتا در جایگاه‌های 74 تا 78 از CpG، با استفاده از حد آستانه‌های مختلف) نسبت به MSP در جایگاه‌های 76 تا 80 و 84 تا 87، ارزش بیشتری در تعیین پیش‌آگهی دارد (RHR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.48). انواع مختلفی از PSQ مقایسه شده‌اند، اگرچه هیچ پیام قوی و هم‌سو و سازگاری را از نتایج مشاهده نکردیم. هدف قرار دادن چندین جایگاه CpG در مقایسه با هدف قرار دادن فقط یک جایگاه، احتمالا ارزش بیشتری در تعیین پیش‌آگهی بیماری دارد. به علاوه، 190 مقاله را شناسایی و خلاصه کردیم که به توصیف یک روش واحد برای سنجش وضعیت متیلاسیون پروموتر MGMT پرداختند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری