سوال
آیا استفاده از سلول‌های بنیادی (stem cells; SCs) در بیماران مبتلا به بیماری کرون (Crohn's disease; CD)، زمانی که به درمان دارویی استانداردشان پاسخ نمی‌دهند، گزینه‌ای موثر و بی‌خطر هستند؟
پیام‌های کلیدی
سلول‌های بنیادی هنگامی که با درمان دارویی استاندارد ترکیب می‌شوند، می‌توانند در بهبود اتصال دهانه ناحیه پری‌آنال به روده‌ها ناشی از CD (فیستول پری‌آنال) بهتر از درمان دارویی به‌تنهایی یا همراه با دارونما (placebo) (یک درمان ساختگی) باشند.
هنگامی که سلول‌های بنیادی با درمان دارویی استاندارد ترکیب شوند، در مقایسه با درمان دارویی تنها یا همراه با دارونما در درمان التهاب روده مرتبط با بیماری کرون (عوارض جانبی کلی و جدی) می‌توانند بی‌خطر باشند.
سلول‌های بنیادی چه هستند؟ سلول‌های بنیادی عبارتند از سلول‌های مسوول تشکیل سلول‌های جدید و تجدید بافت اطراف. آنها هم‌چنین مسوول تعدیل سیستم ایمنی هستند. انواع مختلفی از SC وجود دارد، سلول‌های بنیادی خود فرد که از بدن خود بیمار استخراج می‌شوند (اتولوگ) و سلول‌های بنیادی غیر از خود فرد که از افراد دیگری استخراج می‌شوند (آلوژنیک). آنها می‌توانند در مغز استخوان، بافت چربی، جفت، ورید ناف و غیره یافت شوند.
بیماری کرون چیست؟ این وضعیت یک بیماری خود-ایمنی (مبارزه با بدن خود بیمار) است که باعث التهاب و تنگی روده شده یا به باز شدن روده در قسمت نزدیک به پوست (فیستول) می‌انجامد. CD معمولا از الگوی «روشن و خاموش» پیروی می‌کند، هم‌چنین بر مورتالیتی، موربیدیتی و کیفیت زندگی بیماران تاثیر می‌گذارد. درمان استاندارد CD شامل داروهایی است که ایمنی بیمار را سرکوب می‌کنند، از جمله داروهای ضد-التهابی، سرکوب کننده سیستم ایمنی و داروهای بیولوژیکی. با این حال، یک سوم بیماران به درمان دارویی یا جراحی پاسخ نمی‌دهند.
چرا این مرور کاکرین انجام شد؟ برای ارزیابی اینکه بدانیم SCها در بیماران مبتلا به CD که به درمان دارویی پاسخ نمی‌دهند (یعنی CD مقاوم)، موثر و بی‌خطر هستند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟ کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را در مورد این موضوع ارزیابی کردیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا مارچ 2021 به‌روز هستند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
هفت کارآزمایی را در این زمینه پیدا کردیم، شامل 442 بیمار (234 نفر در گروه سلول بنیادی و 208 نفر در گروه دارونما (placebo) یا گروه کنترل). مدت زمان پیگیری در مطالعات از یک تا چهار سال متغیر بود. هفت RCT را با مجموع 442 شرکت‌کننده وارد متاآنالیز کردیم. گروه مداخله شامل 234 بیمار، و گروه کنترل شامل 208 بیمار بود. تاثیر هر دو روش تجویز سیستمیک و موضعی SC را ارزیابی کردیم. گروه مداخله شامل 127 مرد (55.95%) و 100 زن (44.05%)، در حالی که گروه کنترل/دارونما شامل 114 مرد (56.44%) و 88 زن (43.56%) بودند. مطالعات در بریتانیا، چین، اسپانیا، هلند و ایالات متحده آمریکا انجام شدند.
داده‌هایی را در مورد بهبودی بالینی در سه مطالعه، داده‌های دستیابی به شاخص فعالیت بیماری کرون (Crohn's Disease Activity Index; CDAI) کمتر از 150 پس از 24 هفته را در سه مطالعه، داده‌های مربوط به بسته شدن کوتاه-مدت و طولانی-مدت فیستول را در چهار مطالعه، داده‌های مربوط به تعداد کل عوارض جانبی را در چهار مطالعه، داده‌های مربوط به عوارض جانبی جدی را در هفت مطالعه، و داده‌های مربوط به قطع مصرف دارو را به دلیل عوارض جانبی در سه مطالعه به دست آوردیم.
نتایج اصلی چه هستند؟
در بیمارانی که به درمان دارویی استاندارد برای CD پاسخ ندادند، متوجه شدیم که: هنگام استفاده از SCها همراه با درمان دارویی در مقایسه با درمان دارویی تنها یا همراه با دارونما، مشخص نیست که باعث دستیابی به بهبودی بالینی یا امتیاز بالینی CDAI به کمتر از 150 پس از 24 هفته می‌شوند یا خیر. SCها همراه با درمان دارویی، در مقایسه با درمان دارویی استاندارد، احتمالا منجر به بهبود نرخ بسته شدن فیستول در کوتاه-مدت و طولانی-مدت می‌شوند. استفاده از SCها همراه با درمان دارویی، در مقایسه با درمان دارویی استاندارد، کمتر احتمال دارد تعداد کل عوارض جانبی را تغییر دهند. استفاده از SCها همراه با درمان دارویی، در مقایسه با درمان دارویی استاندارد، احتمال بیشتری برای افزایش وقوع تعداد عوارض جانبی جدی دارند، اما احتمال کاهش تعداد بیمارانی که به دلیل بروز عوارض جانبی از درمان کناره‌گیری می‌کنند، کمتر است.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
سه مورد از کارآزمایی‌های وارد شده توسط شرکت‌های داروسازی تامین مالی شدند.
فقط تعداد کمی از مطالعات به بررسی این موضوع با تعداد کمی از بیماران پرداختند. علاوه بر این، اکثر جمعیت مورد مطالعه (>60%) در سه مطالعه تحت حمایت مالی حضور داشتند، که یک مطالعه شامل >50% از جمعیت مورد بررسی بود.
SCT تاثیر نامطمئن و شواهدی را با قطعیت پائین بر بهبودی بالینی نشان می‌دهد. SCT تاثیر نامطمئنی را بر امتیاز CDAI نشان می‌دهد تا پس از 24 هفته درمان به کمتر از 150 برسد، شواهد با قطعیت بسیار پائین. SCT تاثیرات مفیدی را بر بسته شدن فیستول در طول پیگیری کوتاه-مدت و طولانی-مدت با شواهدی با قطعیت پائین در هر دو پیامد نشان می‌دهد. هیچ تغییری در تعداد کل عوارض جانبی ناشی از SCT در مقایسه با کنترل مشاهده نشد، شواهد با قطعیت بسیار پائین. در حالی که تاثیر متوسطی بر افزایش تعداد عوارض جانبی جدی در گروه SCT در مقایسه با گروه کنترل با شواهدی با قطعیت پائین وجود داشت. قطع مصرف دارو به دلیل بروز عوارض جانبی در گروه کنترل با شواهدی با قطعیت بسیار پائین کمی بیشتر بود.
همه شرکت‌کنندگان نسبت به درمان دارویی استاندارد مقاوم بودند، اما تعداد شرکت‌کنندگان کم بود، این امر ممکن است تعمیم‌پذیری نتایج را محدود کند. انجام پژوهش‌های بیشتر برای اعتبارسنجی مورد نیاز است. پیامدهای عینی‌تری در ارزیابی اثربخشی سلول بنیادی در درمان بیماری کرون، به ویژه زیر-گروه CD روده مورد نیاز است؛ با استاندارد-سازی دوز، روش‌های آماده‌سازی سلول بنیادی، روش تجویز و معیارهای ورود به مطالعات برای دستیابی به نتایج روشن.
بیماری کرون (Crohn's disease; CD) یک بیماری التهابی روده است که باعث التهاب و تنگی در هر قسمتی از مخاط و دیواره روده می‌شود. این بیماری باعث تشکیل ضایعات غیر-پیوسته (skip lesions) و دست‌نخورده باقی ماندن نواحی بین قسمت‌های آسیب‌دیده دستگاه گوارش می‌شود. بیماری کرون می‌تواند یکی از سه عارضه را داشته باشد؛ فیستول، انسداد روده ناشی از تنگی، یا التهاب دستگاه گوارش که به صورت اسهال شدید ظاهر می‌شود.
درمان با سلول بنیادی (stem cell therapy; SCT) یک روش درمانی نوآورانه است که اخیرا در CD مورد استفاده قرار گرفته است. نقش دقیق SCT در CD هنوز مشخص نیست. سلول‌های بنیادی سیستم ایمنی بیماران را تعدیل کرده یا زمانی که به صورت سیستمیک تزریق می‌شوند، به عنوان یک «ابزار تنظیم مجدد» برای سیستم ایمنی عمل کرده، یا در صورت تزریق موضعی به داخل ضایعه، ناحیه آسیب‌دیده بافت نکروتیک و التهابی را بازسازی می‌کنند. سلول‌های بنیادی طیف گسترده‌ای هستند از سلول‌ها از جمله سلول‌های بنیادی پُر-توان یا سلول‌های بنیادی تمایز یافته. خطرات این نوع مداخله از رد شدن تا تظاهرات علامت‌دار به صورت تب یا افزایش عفونت متغیر است.
هدف از این مرور سیستماتیک کاکرین ارزیابی تاثیرات پیوند سلول بنیادی در مقایسه با مراقبت استاندارد به‌تنهایی یا با دارونما (placebo) روی پیامدهای اثربخشی و بی‌خطری (safety) در بیماران مبتلا به CD مقاوم به درمان است.
MEDLINE؛ Embase، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی (Clinicaltrials.gov، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP)) را از ابتدا تا 19 مارچ 2021، بدون اعمال محدودیت در زبان، سال انتشار یا وضعیت انتشار مقالات جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، منابع مربوط به مطالعات وارد شده و مقالات مرور را برای یافتن منابع بیشتر جست‌وجو کردیم. در طول نگارش این مرور به‌روز کردن مطالعات منتشر شده انجام شد.
فقط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که اثربخشی و بی‌خطری SCT را در CD مقاوم در برابر مراقبت استاندارد به‌تنهایی (کنترل) یا با دارونما ارزیابی کردند.
دو نویسنده مرور (SEN و SFA) به‌طور مستقل از هم مطالعات بازیابی شده را از نتایج جست‌وجو برای ورود غربالگری کرده، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. هر گونه اختلاف‌نظر از طریق اجماع نظر بین نویسندگان حل شد. از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.
جست‌وجوی خود را در 19 مارچ 2021 انجام داده و 639 رکورد را شناسایی کردیم. دو رکورد را با جست‌وجوی دستی در مرورهای منتشر شده در مورد این موضوع یافتیم که مجموع کل را به 641 مورد رساند. برنامه Covidence منجر به حذف 125 مورد تکراری شد که در مجموع 516 گزارش را تشکیل داد. دو نویسنده مرور (SEN و SFA) عناوین و چکیده‌ها را غربالگری کرده و 451 رکورد را حذف کردند، 65 مورد باقی‌مانده برای رکوردهای متن کامل به‌طور مستقل توسط دو نویسنده غربالگری شدند؛ فقط 18 مطالعه برای گنجاندن در نظر گرفته شدند.
هفت RCT را با مجموع 442 شرکت‌کننده وارد متاآنالیز کردیم. گروه مداخله شامل 234 بیمار، و گروه کنترل شامل 208 بیمار بود. نه کارآزمایی در حال انجام و دو چکیده در انتظار طبقه‌بندی هستند.
همه بیماران در گروه کنترل و مداخله درمان استاندارد CD را دریافت کردند. فقط سه مطالعه از روش‌های کورسازی برای گروه کنترل به شکل دارونما استفاده کردند که یک مورد از این سه مطالعه بیان کرد که روش کورسازی ناکارآمد بود. بیماران و پرسنل از نوع مداخله در بقیه چهار مطالعه آگاه بودند، زیرا کارآزمایی‌های برچسب-باز بودند. با این حال، تاثیر کور نکردن با خطر پائین سوگیری تشخیص در پنج مورد از مطالعات وارد شده متعادل شد.
شواهد در مورد تاثیر SCT بر دستیابی به بهبودی بالینی در مقایسه با کنترل/دارونما نامطمئن است (خطر نسبی (RR): 1.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 4.41؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین).
شواهد در مورد تاثیر SCT بر دستیابی به شاخص فعالیت بیماری کرون (Crohn’s Disease Activity Index; CDAI) کمتر از 150 در 24 هفته در مقایسه با عامل کنترل بسیار نامطمئن است (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.56؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
SCT در مقایسه با کنترل/دارونما در دوره پیگیری کوتاه-مدت (RR: 1.48؛ 95% CI؛ 1.12 تا 1.96؛ شواهد با قطعیت پائین) و طولانی-مدت (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 1.09 تا 1.87؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین) احتمالا به بسته شدن فیستول دست می‌یابد.
شواهد در مورد تاثیر SCT بر عدم تفاوت در تعداد کلی عوارض جانبی در مقایسه با گروه کنترل/دارونما بسیار نامطمئن است (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.13؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). با این حال، SCT احتمالا تعداد عوارض جانبی جدی را در مقایسه با کنترل/دارونما افزایش می‌دهد (RR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.67؛ 7 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین).
شواهد در مورد تاثیر SCT بر کاهش موارد خروج از درمان به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با گروه کنترل/دارونما بسیار نامطمئن است (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.32 تا 1.89؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
بودجه مالی سه مطالعه توسط شرکت‌های دارویی تامین شد که یکی از آنها بیش از 50% از جمعیت مورد مطالعه ما را تشکیل می‌داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.