پیشینه
آسم یک بیماری شایع در دوران کودکی است که با باریک شدن مجاری هوایی کوچک در ریه‌ها ایجاد می‌شود. این باریک شدن به دلیل تورم و التهاب عضلات اطراف مجاری هوایی که منجر به سفت شدن آن‌ها می‌شوند، رخ می‌دهد. یک حمله حاد آسم منجر به تنگی نفس، سرفه، خس‌خس سینه، و احساس تنگی در قفسه سینه می‌شود.
درمان استاندارد برای کودکانی که دچار حمله آسم می‌شوند، استفاده از داروهای استروئیدی برای کاهش التهاب و تورم (که معمولا به صورت خوراکی تجویز می‌شوند)، و استفاده از داروهای استنشاقی برای شل کردن عضلات مجاری هوایی (به نام «برونکودیلاتورها») است. در این مرور، ما آن را درمان استاندارد درمان «خط اول» می‌نامیم. به خوبی مشخص شده که این داروها، بهترین درمان برای استفاده در مرحله اول هستند.
حملات آسم در برخی از کودکان با درمان خط اول بهبود نمی‌یابد، و معمولا در بخش اورژانس یا بیمارستان درمان بیشتری لازم است؛ در این مرور، ما این درمان را درمان «خط دوم» می‌نامیم. با این حال، شناخت ضعیفی از بهترین درمان خط دوم برای کودکانی که به درمان خط اول پاسخ نمی‌دهند، وجود دارد. گزینه‌های درمانی زیادی وجود دارند، و آنچه برای کودکان انجام می‌شود از یک بیمارستان تا بیمارستان دیگر متفاوت است.
ما می‌خواستیم به بررسی مرورهای موجود کاکرین در مورد درمان‌های خط دوم برای کودکانی که دچار حملات آسم می‌شوند، بپردازیم. امیدواریم که بتوانیم این اطلاعات را با هم در یک سند مفید گردآوری کنیم و شواهدی را ارائه دهیم که به پزشک کمک کند برای درمان هر کودک مبتلا به حمله آسم، هنگامی که برونکودیلاتورهای استنشاقی و استروئیدهای خوراکی به درمان نشانه‌ها کمک نمی‌کنند، بهترین تصمیم را بگیرد.
سوال مطالعه مروری
اثربخشی و ایمنی گزینه‌های درمانی موجود برای کودکان مبتلا به آسم حاد که با درمان استاندارد خط اول بهبود نمی‌یابند، چیست؟
ویژگی‌های مطالعه
ما 13 مرور سیستماتیک کاکرین را در مورد گزینه‌های مختلف درمانی، از جمله داروی استنشاقی، داروهای داخل وریدی، و درمان‌های دیگر وارد کردیم. این بررسی اجمالی به‌روزترین شواهد را از مرورهای سیستماتیک با متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده در مورد آسم حاد شدید در کودکان ارائه می‌کند. این بررسی اجمالی تا دسامبر 2019 به‌روز است.
کیفیت شواهد
کیفیت این مرورها با استفاده از یک چک‌لیست، که در ارزیابی خطر سوگیری (bias) به ما کمک کرد، بررسی شد. نه مورد از 13 مرور با کیفیت بالا در نظر گرفته شدند. به دلیل وجود نگرانی‌ها در مورد نحوه شناسایی مطالعات برای ورود به این مرورها، چهار مرور در معرض خطر سوگیری در نظر گرفته شدند. بیشتر این مرورها منسوخ شده‌اند زیرا از سال 2016 به‌روز نشده‌اند. با توجه به اینکه بسیاری از نتایج از مطالعات کوچک به‌دست آمدند، سطح کیفیت شواهد برای مقایسه‌های خاص از بسیار پائین تا بالا متغیر بود. اطمینان به این یافته‌ها برای توصیه در عمل بالینی دشوار است.
نتایج کلیدی
برای کودکان مبتلا به آسم حاد شدید که نیاز به درمان اضافی دارند، دریافتیم که:
- به‌نظر می‌رسد سولفات منیزیم داخل وریدی (یک برونکودیلاتور که به صورت وریدی تجویز می‌شود) باعث کاهش مدت زمان بستری در بیمارستان می‌شود؛
- هیچ شواهدی نشان نمی‌دهد که هر نوع درمانی، خطر بستری شدن را در بخش مراقبت‌های ویژه کاهش می‌دهد؛
- به‌نظر می‌رسد برخی از درمان‌ها باعث کاهش خطر بستری در بیمارستان می‌شوند. این درمان‌ها عبارتند از افزودن نوع دوم از درمان برونکودیلاتور استنشاقی (داروی آنتیکولینرژیک (anticholinergic) مانند ایپراتروپیوم بروماید (ipratropium bromide)) به درمان استاندارد استنشاقی (بتا-آگونیست مانند سالبوتامول (salbutamol))، تجویز سولفات منیزیم داخل وریدی، و تنفس در مخلوطی از هلیوم و اکسیژن؛
- سولفات منیزیم استنشاقی ممکن است منجر به کاهش حوادث جانبی جدی شود؛
- تهوع و/یا استفراغ با آمینوفیلین (aminophylline) (نوع دیگری از داروهای برونکودیلاتور که از طریق ورید استفاده می‌شود) شایع‌تر است؛ و
- افزودن نوع دوم درمان برنکودیلاتور استنشاقی (داروی آنتیکولینرژیک مانند ایپراتروپیوم بروماید) خطر تهوع و لرزش، اما نه استفراغ، را کاهش می‌دهد.
توصیه‌هایی برای پژوهش‌های آتی
یکی از مشکلات عمده در پژوهش‌های موجود، کم بودن تعداد بیماران وارد شده در هر مطالعه است، احتمالا به این دلیل که آسم حاد شدید در کودکان چندان شایع نیست. برای بررسی اینکه یک درمان موثر است یا خیر، و/یا بیان تفاوت بین درمان‌ها، یک مطالعه پژوهشی باید تعداد کافی را از بیماران دریافت‌کننده هر درمان وارد کند. بنابراین، پژوهش‌هایی با کیفیت بالا در مورد آسم حاد شدید در کودکان، به احتمال زیاد نیاز به مطالعاتی دارد که شامل تعدادی بیمارستان نیز باشند.
هم‌چنین مهم است که بتوانیم نتایج به‌دست آمده را از همه مطالعات با هم مقایسه کنیم. برای انجام این کار، پژوهشگرانی از سراسر جهان باید در مورد روش استاندارد اندازه‌گیری نتایج در مطالعات مربوط به آسم حاد شدید در کودکان با هم به توافق برسند.
این بررسی اجمالی به‌روزترین شواهد را در مورد مداخلات برای تشدید درمان در تشدیدهای حاد آسم در کودکان از مرورهای کاکرین با محوریت کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده ارائه می‌دهد. اکثریت قریب به اتفاق مقایسه‌ها شامل یک تا سه کارآزمایی و کمتر از 100 شرکت‌کننده بودند، که ارزیابی تعادل را بین مزایا و آسیب‌های احتمالی را دشوار می‌کند. به دلیل عدم وجود مطالعات مقایسه‌ای بین گزینه‌های مختلف درمان، نمی‌توانیم توصیه‌های عملی قطعی را ارائه دهیم. به‌نظر می‌رسد سولفات منیزیم داخل وریدی هم مدت زمان بستری در بیمارستان و هم خطر پذیرش در بیمارستان را کاهش می‌دهد. هم‌چنین با افزودن عوامل آنتیکولینرژیک استنشاقی به بتا2-آگونیست‌های استنشاقی، میزان پذیرش در بیمارستان کاهش می‌یابد. با این حال، انجام پژوهش‌های بیشتری لازم است تا مشخص شود این درمان‌ها به احتمال زیاد برای کدام بیماران سودمند هستند.
با توجه به بروز نسبتا نادر آسم حاد شدید در کودکان، انجام پژوهش‌های چند-مرکزی برای ارائه شواهدی با کیفیت بالا مورد نیاز خواهد بود. تعدادی از مرورهای موجود کاکرین باید به‌روزرسانی شوند، و توصیه می‌کنیم یک مرور جدید در مورد استفاده از اکسیژن درمانی از راه بینی با جریان بالا انجام شود. اولویت‌های مهم عبارتند از ایجاد مجموعه‌ای از پیامدهای اصلی مورد توافق بین‌المللی برای کارآزمایی‌های بعدی درباره تشدیدهای آسم حاد شدید و تعیین تفاوت‌های مهم بالینی در این پیامدها، که در نتیجه می‌تواند اطلاعاتی را از کارآزمایی‌های آتی با قدرت و توان کافی فراهم نماید.
آسم نوعی بیماری است که به‌طور معمول بزرگسالان و کودکان را تحت تاثیر قرار می‌دهد، و یک دلیل شایع برای مراجعه کودکان به بخش‌های اورژانس است. تشدید آسم با بدتر شدن حاد یا تحت-حاد تنگی نفس، سرفه، خس‌خس سینه، و احساس سنگینی یا فشردگی در قفسه سینه تشخیص داده می‌شود و ممکن است در اثر عفونت تنفسی ویروسی، عدم تحمل داروهای معمول، تغییر آب و هوا، یا مواجهه با آلرژن‌ها یا تحریک کننده رخ دهد.
بیشتر کودکان مبتلا به آسم تشدیدهای خفیف یا متوسطی دارند و به خوبی به درمان خط اول (بتا-آگونیست‌های استنشاقی کوتاه‌اثر و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک) پاسخ می‌دهند. با این حال، بهترین درمان برای نسبت اندکی از کودکان به شدت بدحال که به درمان خط اول پاسخ نمی‌دهند، به خوبی مشخص نشده است. در حال حاضر، گزینه‌های درمانی زیاد و هم‌چنین تنوع زیادی در مدیریت آن‌ها وجود دارد.
هدف اصلی
- خلاصه کردن مرورهای کاکرین با یا بدون متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده در مورد اثربخشی و ایمنی درمان خط دوم برای کودکان مبتلا به تشدیدهای حاد آسم (یعنی پس از درمان‌های خط اول، ارائه اکسیژن عیارسنجی شده (titrated) و تجویز متناوب بتا2-آگونیست‌های کوتاه‌اثر استنشاقی و کورتیکواستروئیدهای خوراکی مورد آزمایش قرار گرفته و شکست خورده‌اند)
اهداف ثانویه
- شناسایی شکاف‌های موجود در پایه شواهد فعلی که توصیه‌هایی را برای پژوهش‌های بعدی و مرورهای متعاقب کاکرین ارائه می‌دهد
- طبقه‌بندی اطلاعات مربوط به معیارهای پیامد گزارش شده که در کارآزمایی‌های مربوط به افزایش درمان برای تشدیدهای حاد آسم در کودکان استفاده شده، و ارائه توصیه‌هایی برای توسعه و گزارش‌دهی پیامدهای استاندارد در کارآزمایی‌ها و مرورهای آینده
- شناسایی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده مرتبط که از تاریخ انتشار هر یک از مرور وارد شده، منتشر شده‌اند.
ما مرورهای کاکرین را که به ارزیابی مداخلات ارائه شده برای کودکان با تشدیدهای حاد آسم پرداختند، وارد کردیم. پایگاه داده‌ای مرورهای نظام‌مند کاکرین (Cochrane Database of Systematic Reviews) را جست‌وجو کردیم. این جست‌وجو تا 28 دسامبر 2019 به‌روز است. ما هم‌چنین کارآزمایی‌هایی را شناسایی کردیم که به‌طور بالقوه برای ورود به مرور واجد شرایط بودند، اما در حال حاضر وارد مرورهای منتشر شده نشده‌اند. با استفاده از معیارهای ROBIS (ابزاری که برای بررسی خطر سوگیری (bias) در مرورهای سیستماتیک مورد استفاده قرار می‌گیرد)، سطح کیفیت مرورهای وارد شده را ارزیابی کردیم. سنتز شواهد را از داده‌های حاصل از مرورها همراه با یک نسخه از نقشه شواهد حاصل از کارآزمایی‌های بالینی ارائه کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مدت زمان بستری، پذیرش در بیمارستان، بستری در بخش مراقبت‌های ویژه، و عوارض جانبی. تمام یافته‌های موجود را در متن خلاصه کرده و داده‌های مربوط به هر پیامد را در «جداول بیشتر» گزارش کردیم.
ما 17 مرور بالقوه واجد شرایط کاکرین را شناسایی کردیم اما داده‌ها را از 13 مروری که فقط نتایج مربوط به کودکان را گزارش کرده بودند، استخراج و کیفیت آن‌ها را بررسی کردیم. چهار مرور را از مطالعه خارج کردیم زیرا یکی از آن‌ها شامل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) نبود، یکی دیگر داده‌های مربوط به زیرگروه را برای کودکان ارائه نداد، و دو مرور آخر به‌روز شده و با مرورهای بعدی جایگزین شدند.
13 مرور شامل 67 کارآزمایی بودند؛ تعداد کارآزمایی‌ها در هر مرور از یک کارآزمایی تکی تا 27 کارآزمایی متغیر بود. اکثریت قریب به اتفاق مقایسه‌ها بین یک و سه کارآزمایی را وارد کردند، که شامل کمتر از 100 شرکت‌کننده بودند. تعداد کل شرکت‌کنندگان وارد شده در مرورها بین 40 تا 2630 نفر بودند. همه مطالعات شامل کودکان بودند؛ 16 مطالعه (24%) کودکان کمتر از دو سال را وارد کردند. بیشتر مرورها تاریخ‌های جست‌وجوی خود را بیشتر از چهار سال گزارش کردند.
ما شواهد منتشر شده را خلاصه‌سازی کرده‌ایم که در مرورهای کاکرین بیان شدند. یافته‌های کلیدی، از لحاظ پیامدهای اولیه ما، این است که (1) سولفات منیزیم داخل وریدی تنها مداخله‌ای بود که کاهش طول مدت بستری در بیمارستان را نشان داد (شواهد با قطعیت بالا)؛ (2) هیچ شواهدی نشان نداد که هرگونه مداخله خطر پذیرش در بخش مراقبت‌های ویژه را کاهش داده است (شواهد با قطعیت پائین تا بسیار پائین)؛ (3) با افزودن عوامل آنتیکولینرژیک استنشاقی به آگونیست‌های بتا2 استنشاقی (شواهد با قطعیت متوسط)؛ استفاده از سولفات منیزیم داخل وریدی (شواهد با قطعیت بالا) و استفاده از هلیوکس (heliox) استنشاقی (شواهد با قطعیت پائین) خطر بستری شدن در بیمارستان کاهش یافت؛ (4) به نظر می‌رسد افزودن سولفات منیزیم استنشاقی به درمان معمول با برونکودیلاتور باعث کاهش حوادث جانبی جدی در هنگام بستری شدن در بیمارستان می‌شود (شواهد با قطعیت متوسط)؛ (5) آمینوفیلین (aminophylline) در مقایسه با دارونما (placebo) استفراغ را افزایش داد (شواهد با قطعیت متوسط) و تهوع و تهوع/استفراغ را در مقایسه با آگونیست‌های بتا2 داخل وریدی افزایش داد (شواهد با قطعیت پائین)؛ و (6) افزودن درمان آنتیکولینرژیک به آگونیست‌های بتا2 کوتاه‌اثر به‌نظر می‌رسد خطر تهوع (شواهد با قطعیت بالا) و لرزش (tremor) (شواهد با قطعیت متوسط) را کاهش می‌دهد اما استفراغ را کاهش نمی‌دهد (شواهد با قطعیت پائین).
ما 4 مورد از 13 مرور را براساس چارچوب معیارهای ROBIS در معرض خطر بالای سوگیری در نظر گرفتیم. در همه موارد، این موضوع به نگرانی در مورد شناسایی و انتخاب مطالعات باز می‌گشت. سطح قطعیت شواهد به‌طور گسترده‌ای متفاوت (بر اساس مرور و پیامد) و از بسیار پائین تا بالا متغیر بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.