حرف آخر
میرتازاپین (mirtazapine) در دوزهای 15 تا 45 میلی‌گرم در روز بعید است باعث کاهش قابل‌ملاحظه درد در افراد مبتلا به فیبرومیالژیا (fibromyalgia) شود. میرتازاپین می‌تواند باعث خواب‌آلودگی، افزایش وزن و آسیب کبدی شود. تعداد کمی از افراد ممکن است، بدون ابتلا به عوارض جانبی ناشی از میرتازاپین، بهبود (تسکین متوسط درد، خواب بهتر) یابند، اما این موضوع قابل پیش‌بینی نیست. اگر درمان با گزینه‌های درمانی تایید شده شکست بخورند، می‌توان استفاده از میرتازاپین را در نظر گرفت که البته برای این منظور تائید نشده است (off-label).
پیشینه
افراد مبتلا به فیبرومیالژیا، اغلب درد مزمن (درد بیش از 3 ماه) منتشر داشته و با مشکلاتی در خواب، تفکر، خستگی و کیفیت پایین زندگی دست‌وپنجه نرم می‌کنند. فیبرومیالژیا هیچ درمان قطعی ندارد. درمان‌ها با هدف بهبود نشانه‌ها (درد، مشکلات خواب، خستگی) و کیفیت زندگی بیماران انجام می‌شوند.
سروتونین و نورآدرنالین، مواد شیمیایی تولید شده توسط بدن انسان هستند و درد، خواب و خلق‌و‌خو را تحت تاثیر قرار می‌دهند. سطوح پایین سروتونین در افراد مبتلا به فیبرومیالژیا دیده شده است. داروی ضدافسردگی، میرتازاپین، باعث افزایش سطوح سروتونین و نورآدرنالین در مغز می‌شود.
ویژگی‌های مطالعه
در جولای 2018 ما به جست‌وجوی کارآزمایی‌های بالینی پرداختیم که در آن‌ها از میرتازاپین برای درمان فیبرومیالژیا در بزرگسالان استفاده شده بود. ما سه مطالعه را با 606 شرکت‌کننده پیدا کردیم. طول مدت انجام مطالعات هفت تا 13 هفته بود. آن‌ها میرتازاپین 15 میلی‌گرم تا 45 میلی‌گرم در روز را در برابر داروهای ساختگی (دارونما (placebo)) مقایسه کردند.
نتایج کلیدی
تفاوتی میان میرتازاپین و دارونما برای هر کدام از پیامدهای اولیه وجود نداشت: میرتازاپین و دارونما درد را در دو نفر از هر 10 بیمار، تا 50% کاهش دادند (شواهد با کیفیت پائین). فقط یک حادثه جانبی جدی تکی برای ارزیابی ایمنی در دسترس بود (شواهد با کیفیت بسیار پائین). سه نفر از هر 10 شرکت‌کننده تحت درمان با میرتازاپین و دو نفر از هر 10 شرکت‌کننده دریافت‌کننده دارونما به دلیل عوارض جانبی از کارآزمایی خارج شدند (شواهد با کیفیت پائین).
میرتازاپین درد را تا 30% یا بیشتر در پنج نفر از هر 10 بیمار کاهش داد، در مقایسه با 3 نفر از هر 10 نفر با دارونما (شواهد با کیفیت پائین). هم‌چنین برای میانگین شدت درد (شواهد با کیفیت پائین) و مشکلات خواب (شواهد با کیفیت پائین)، بهتر بود. میرتازاپین در کاهش خستگی، افسردگی یا بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بهتر از دارونما نبود (شواهد با کیفیت پائین). هیچ تفاوتی بین میرتازاپین و دارونما از نظر اینکه چه تعداد از شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی شدند، وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین). میزان افرادی که از مطالعه خارج شدند، میان دریافت‌کنندگان میرتازاپین و دارونما یکسان بود، به این دلیل که احساس می‌کردند این دارو تاثیری ندارد (شواهد با کیفیت پائین). برای برخی از عوارض جانبی، میرتازاپین بدتر از دارونما بود. این مساله برای خواب‌آلودگی (4 نفر از هر 10 نفر با میرتازاپین، 1 نفر از هر 10 نفر با دارونما)، افزایش وزن (2 نفر از هر 10 نفر با میرتازاپین، 0 نفر از هر 10 نفر با دارونما)، و آنزیم‌های بالای کبدی (1 نفر از هر 10 نفر با میرتازاپین، 0 نفر از هر 10 نفر با دارونما) درست بود (شواهد با کیفیت پائین).
کیفیت شواهد
دو مطالعه کیفیت پائینی داشتند. ما کیفیت شواهد را با استفاده از چهار سطح رتبه‌بندی کردیم: بسیار پائین، پائین، متوسط یا بالا. شواهد با کیفیت بسیار پائین به این معنی هستند که ما در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم. شواهد با کیفیت بالا به این معنی است که ما در مورد نتایج بسیار مطمئن هستیم. ما قضاوت کردیم که شواهد اغلب کیفیت پائینی داشتند، به این معنی که در حالی که این پژوهش اندیکاسیون‌هایی را از تاثیر احتمالی میرتازاپین نشان می‌دهد، اثر واقعی آن می‌تواند به‌طور قابل‌توجهی متفاوت باشد. مسائل اصلی عبارت بودند از کیفیت ضعیف مطالعه، تصمیم‌گیری در مورد انواع افرادی که در این مطالعات وارد شدند، خطر عدم انتشار اطلاعات مهم و گاهی اوقات تعداد کم حوادث.
مطالعات نشان دادند که استفاده از میرتازاپین مزیتی بیش از دارونما برای تسکین درد به میزان 50% یا بیشتر، PGIC، بهبود 20% یا بیشتر در HRQoL، یا کاهش خستگی یا خلقوخوی منفی نداشت. مزایای بالینی برای تسکین درد به میزان 30% یا بیشتر، کاهش میانگین شدت درد و مشکلات خواب نشان داده شد. خواب‌آلودگی، افزایش وزن و افزایش سطح آلانین آمینوترانسفراز با میرتازاپین بیشتر از دارونما بود. کیفیت شواهد پائین یا بسیار پائین بود؛ با دو مورد از سه مطالعه با کیفیت سوال برانگیز و موضوعات مربوط به غیرمستقیم بودن و خطر سوگیری انتشار. از نظر تعادل، هر گونه مزایای بالقوه میرتازاپین در فیبرومیالژیا به دلیل آسیب‌های احتمالی آن، کاهش یافت، با این وجود، اقلیت کوچکی از افراد مبتلا به فیبرومیالژیا ممکن است با بهبود قابل توجه علائم روبه‌رو شوند، بدون آنکه دچار حوادث جانبی بالینی شوند.
فیبرومیالژیا (fibromyalgia) یک وضعیت بالینی مزمن تعریف شده با اتیولوژی ناشناخته است که با درد مزمن منتشر، اختلالات خواب، اختلال عملکرد شناختی و خستگی تشخیص داده می‌شود. بسیاری از بیماران سطح بالای ناتوانی و کیفیت زندگی ضعیف را گزارش می‌دهند. هدف از درمان دارویی کاهش نشانه‌های کلیدی، به ویژه درد، و بهبود کیفیت زندگی است. داروی ضدافسردگی سه‌حلقه‌ای (tetracyclic antidepressant)، میرتازاپین (mirtazapine)، ممکن است با افزایش سروتونین (serotonin) و نورآدرنالین (noradrenaline) در سیستم عصبی مرکزی (CNS) به بهبود علائم کمک کند.
ارزیابی اثربخشی، تحمل‌پذیری و ایمنی داروی ضدافسردگی سه‌حلقه‌ای، میرتازاپین، در مقایسه با دارونما یا دیگر دارو(ها)ی فعال در درمان فیبرومیالژیا در بزرگسالان.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ SCOPUS؛ موسسات ملی سلامت آمریکا و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO) را برای یافتن کارآزمایی‌های منتشر شده و در حال انجام جست‌وجو کرده و فهرست منابع مقالات مرور شده را تا 9 جولای 2018 بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از هر فرمولاسیون میرتازاپین در برابر دارونما یا هر درمان فعال دیگر فیبرومیالژیا، در بزرگسالان.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم ویژگی‌های مطالعه، پیامدهای اثربخشی، تحمل‌پذیری و ایمنی را استخراج کرده، مسائل مربوط به کیفیت مطالعه را مورد بررسی قرار داده و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و اختلافات را با بحث حل کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تسکین درد گزارش شده توسط شرکت‌کننده (حداقل 50% یا 30% کاهش درد)، برداشت کلی بیمار از تغییر (PGIC؛ بهبودی زیاد یا بسیار زیاد)، ایمنی (حوادث جانبی جدی) و تحمل‌پذیری (خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی). پیامدهای دیگر شامل بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL) تا 20% یا بیشتر، خستگی، مشکلات خواب، میانگین شدت درد، خلقوخوی منفی و حوادث جانبی خاص. ما از یک مدل اثرات تصادفی برای محاسبه تفاوت خطر (RD)، تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD) و تعداد افراد مورد نیاز برای درمان استفاده کردیم. ما شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کرده و جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را ایجاد کردیم.
سه مطالعه با 606 شرکت‌کننده، میرتازاپین را با دارونما (اما نه داروهای دیگر) به مدت بیش از 7 تا 13 هفته مقایسه کردند. دو مطالعه در شش یا هفت حوزه از هشت حوزه در معرض خطر بالا یا نامشخص سوگیری قرار داشتند. ما به دلیل کیفیت پائین مطالعه، غیرمستقیم بودن، عدم دقت، خطر سوگیری انتشار و گاهی اوقات تعداد کم حوادث، کیفیت شواهد را برای همه پیامدها پائین یا بسیار پائین قضاوت کردیم.
تفاوتی بین میرتازاپین و دارونما برای هیچ یک از پیامدهای اولیه وجود نداشت: تسکین درد به میزان 50% یا بیشتر که توسط شرکت‌کننده گزارش شود (22% در برابر 16%؛ RD: 0.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.01- تا 0.12؛ 3 مطالعه با 591 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ داده‌ای برای PGIC در دسترس نبود؛ فقط یک حادثه جانبی جدی برای ارزیابی ایمنی (RD: -0.00؛ 95% CI؛ 0.01- تا 0.02؛ 3 مطالعه با 606 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)؛ و تحمل‌پذیری بر اساس فراوانی خروج از مطالعه به دلیل حوادث جانبی (3% در برابر 2%؛ RD: 0.00؛ 95% CI؛ 0.02- تا 0.03؛ 3 مطالعه با 606 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) گزارش شد.
میرتازاپین در مقایسه با دارونما مزیت بالینی را برای برخی از پیامدهای ثانویه نشان داد: تسکین درد به میزان 30% یا بیشتر که توسط شرکت‌کننده گزارش شود (47% در برابر 34%؛ RD: 0.13؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.21؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت اضافی (NNTB): 8؛ 95% CI؛ 5 تا 20؛ 3 مطالعه با 591 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، میانگین شدت درد که توسط شرکت‌کننده گزارش شود (SMD: -0.29؛ 95% CI؛ 0.46- تا 0.13-؛ 3 مطالعه با 591 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، و مشکلات خواب که توسط شرکت‌کننده گزارش شود (SMD: -0.23؛ 95% CI؛ 0.39- تا 0.06-؛ 3 مطالعه با 573 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). مزیتی برای بهبود در HRQoL به میزان 20% یا بیشتر که توسط شرکت‌کننده گزارش شود (58% در برابر 50%؛ RD: 0.08؛ 95% CI؛ 0.01- تا 0.16؛ 3 مطالعه با 586 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ خستگی که توسط شرکت‌کننده گزارش شود (SMD: -0.02؛ 95% CI؛ 0.19- تا 0.16؛ 2 مطالعه با 533 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ خلقوخوی منفی که توسط شرکت‌کننده گزارش شود (SMD: -0.67؛ 95% CI؛ 1.44- تا 0.10؛ 3 مطالعه با 588 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ یا خروج از مطالعه به دلیل عدم اثربخشی درمان (1.5% در برابر 0.1%؛ RD: 0.01؛ 95% CI؛ 0.01- تا 0.02؛ 3 مطالعه با 605 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) وجود نداشت.
تفاوتی میان میرتازاپین و دارونما برای شرکت‌کنندگانی که هرگونه حوادث جانبی را گزارش کردند (76% در برابر 59%؛ RD: 0.12؛ 95% CI؛ 0.01- تا 0.26؛ 3 مطالعه با 606 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) دیده نشد. آسیب بالینی مرتبط با میرتازاپین در مقایسه با دارونما وجود داشت: در تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به خواب‌آلودگی (42% در برابر 14%؛ RD: 0.24؛ 95% CI؛ 0.18 تا 0.30؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مضر اضافی (NNTH): 5؛ 95% CI؛ 3 تا 6؛ 3 مطالعه با 606 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، افزایش وزن (19% در برابر 1%؛ RD: 0.17؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.23؛ NNTB: 6؛ %95 CI؛ 5 تا 10؛ 3 مطالعه با 606 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین)، و افزایش سطح آلانین آمینوترانسفراز (13% در برابر 2%؛ RD: 0.13؛ 95% CI؛ 0.04 تا 0.22؛ NNTB: 8؛ %95 CI؛ 5 تا 25؛ 2 مطالعه با 566 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.