پیشینه
اختلال در جریان خون به مغز می‌تواند باعث بروز مشکلات حافظه و تفکر شود. در شرایطی تحت عنوان «بیماری عروق کوچک مغزی» (cerebral small vessel disease)، به کوچک‌ترین عروق خونی که در اعماق مغز قرار دارند، آسیب وارد می‌شود. این آسیب می‌تواند باعث بروز سکته مغزی شود، اما شاید در اسکن مغزی افرادی که نشانه‌های واضحی از سکته مغزی ندارند نیز دیده شود. بیماری عروق کوچک مغز معمولا با گذشت زمان بدتر می‌شود و در برخی افراد می‌تواند باعث کاهش حافظه و تفکر شود. اگر این کاهش به قدری شدید شود که بر توانایی فرد برای مدیریت مستقل فعالیت‌های روزانه خود تاثیر بگذارد، آنگاه به عنوان نوعی دمانس عروقی توصیف می‌شود. ما می‌دانیم که داروهای رقیق‌کننده خون مانند آسپرین (aspirin) می‌توانند از سکته مغزی پیشگیری کنند. می‌خواستیم بدانیم که مصرف داروهای رقیق‌کننده خون از کاهش حافظه و تفکر که در بیماری عروق کوچک مغزی دیده می‌شود، پیشگیری می‌کنند یا خیر.
سوال مطالعه مروری
آیا داروهای رقیق‌کننده خون در پیشگیری از کاهش حافظه و تفکر در افراد مبتلا به بیماری عروق کوچک مغز موثر و بی‌خطر هستند؟
آنچه ما انجام دادیم
منابع علمی پزشکی را تا 21 جولای 2021 جست‌وجو کرده و به دنبال مطالعاتی بودیم که مصرف داروهای رقیق‌کننده خون را در حداقل 24 هفته با یک مقایسه‌کننده که می‌توانست مراقبت معمول یا یک قرص دارونما (ساختگی) باشد، مقایسه کردند. برای اینکه این مقایسه عادلانه‌تر باشد، مطالعات می‌بایست افراد را به‌طور تصادفی به درمان با داروهای رقیق‌کننده خون یا مقایسه‌کننده اختصاص داده باشند. به تاثیرات بر عملکرد شرکت‌کنندگان در تست‌های حافظه و تفکر، توانایی آنها در مراقبت از خود، خطر ابتلا به دمانس و سکته مغزی و عوارض جانبی (به‌ویژه خونریزی) علاقه‌مند بودیم. از آنجایی که مطالعات از نظر نوع شرکت‌کنندگان، داروها و ارزیابی‌ها با یکدیگر بسیار متفاوت بودند، نتوانستیم نتایج را در آنالیز ترکیب کنیم. در عوض، نتایج مطالعات مجزا را توصیف کرده و میزان اطمینان خود را به یافته‌های آنها ارزیابی کردیم.
آنچه ما یافتیم
سه مطالعه را با 3384 شرکت‌کننده وارد کردیم. این مطالعات از نظر شرکت‌کنندگان (برخی با و برخی بدون سکته مغزی)، داروهای مورد مطالعه (داروهای تکی و ترکیبی از داروهای مختلف رقیق‌کننده خون)، و نحوه اندازه‌گیری تاثیرات بر حافظه و تفکر (تست‌های مختلف برای ارزیابی مورد استفاده قرار گرفت) بسیار متفاوت بودند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها به طور هم‌سو و سازگار بهبود عملکرد بیمار را در تست‌های حافظه و تفکر یا در فعالیت‌های روزانه نشان ندادند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها به ارزیابی تشخیص موارد جدید دمانس نپرداختند. پیشنهاداتی مبنی بر اینکه داروهای رقیق‌کننده خون احتمالا باعث افزایش خطر خونریزی از جمله خونریزی گوارشی می‌شوند، وجود داشت اما این تعداد برای اطمینان از اینکه این فقط یک تفاوت شانسی نباشد، بسیار کم بود. به‌طور کلی، سطح کیفیت شواهد برای پاسخ به سوال مطالعه مروری ما در مورد حافظه و تفکر بیماران در حد ضعیف بود. بسیاری از اطلاعات مورد نیاز ما گزارش نشدند. دو مورد از سه مطالعه کوچک بودند، به این معنی که در مورد نتایج آنها عدم-قطعیت وجود داشت. در تنها مطالعه‌ای که مزیت داروهای رقیق‌کننده خون را گزارش کرد، معیارهای مختلف حافظه و تفکر با یکدیگر هم‌خوانی نداشتند. در نهایت، جایی که بهبودی در حافظه و تفکر وجود داشت، اندازه این بهبودی ممکن است برای ایجاد تفاوت محسوس در واقعیت برای فرد بسیار کوچک باشد.
نتیجه‌گیری‌ها
هیچ شواهد قانع‌کننده‌ای را پیدا نکردیم که نشان دهد مصرف داروهای رقیق‌کننده خون برای بهبود حافظه و تفکر در افراد مبتلا به بیماری عروق کوچک مغز مفید است. با این حال، مطالعات بسیار متفاوت از یکدیگر بوده، و هر یک محدودیت‌هایی در رابطه با سوال مطالعه مروری ما داشتند.
شواهد قانع‌کننده‌ای را پیدا نکردیم که نشان دهد استفاده از درمان آنتی‌ترومبوتیک علاوه بر درمان استاندارد در افراد مبتلا به بیماری عروق کوچک مغزی اما بدون دمانس مزایای شناختی مرتبط از نظر بالینی دارد یا خیر، اما ممکن است خطر خونریزی با این رویکرد افزایش یابد. در سراسر کارآزمایی‌ها ناهمگونی مشخصی وجود داشت و قطعیت شواهد عموما ضعیف بود.
بیماری عروق کوچک مغزی (cerebral small vessel disease) یک بیماری پیشرونده و سوراخ کننده عروق خونی قسمت‌های عمیق مغز است. این وضعیت معمولا بر اساس ضایعاتی که در تصویربرداری از مغز نمایان است، تشخیص داده می‌شود. این بیماری یکی از علل شایع سکته مغزی است، اما هم‌چنین می‌تواند باعث زوال شناختی پیشرونده شود. از آنجایی که درمان آنتی‌ترومبوتیک (antithrombotic) یک درمان شناخته‌شده برای پیشگیری از وقوع سکته مغزی است، به دنبال تعیین این موضوع بودیم که درمان آنتی‌ترومبوتیک می‌تواند در پیشگیری از زوال شناختی در افراد مبتلا به بیماری عروق کوچک نیز موثر باشد یا خیر.
ارزیابی تاثیرات درمان آنتی‌ترومبوتیک در پیشگیری از زوال شناختی در افراد مبتلا به بیماری عروق کوچک در تصویربرداری از مغز که مبتلا به دمانس نیستند.
ALOIS، پایگاه ثبت تخصصی گروه مرور دمانس و بهبود شناختی در کاکرین، و پایگاه ثبت تخصصی گروه سکته مغزی (stroke) در کاکرین را جست‌وجو کردیم؛ آخرین جست‌وجو در 21 جولای 2021 انجام شد. به جست‌وجو در MEDLINE؛ Embase؛ چهار بانک اطلاعاتی دیگر و دو پایگاه ثبت کارآزمایی پرداختیم. فهرست منابع مقالات بازیابی‌شده را از این جست‌وجوها نیز جست‌وجو کردیم. از آنجایی که کارآزمایی‌های متمرکز بر سکته مغزی ممکن است شامل داده‌های زیر-گروه مرتبط باشند، این جست‌وجوها را با جست‌وجوی متمرکز بر همه عناوین آنتی‌ترومبوتیک در بانک اطلاعاتی گروه سکته مغزی (stroke) در کاکرین تکمیل کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که دربرگیرنده افرادی با شواهدی از تصویربرداری مغزی حاکی از حداقل بیماری عروق کوچک مغزی خفیف (که در اینجا تحت عنوان افزایش شدت ماده سفید، لکه‌هایی با منشا فرضی عروقی و انفارکتوس‌های زیر-قشری (subcortical) تعریف می‌شود) اما بدون شواهدی از دمانس، بودند. کارآزمایی‌ها می‌بایست درمان آنتی‌ترومبوتیک را حداقل به مدت 24 هفته با عدم استفاده از درمان آنتی‌ترومبوتیک (اعم از دارونما (placebo) یا درمان معمول)، یا رژیم‌های مختلف درمان آنتی‌ترومبوتیک را با هم مقایسه می‌کردند. درمان آنتی‌ترومبوتیک می‌توانست شامل عوامل ضد-پلاکتی (به صورت تک-درمانی (monotherapy) یا درمان ترکیبی)، آنتی‌کوآگولانت‌ها یا ترکیبی از این عوامل باشد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم تمام عناوین شناسایی‌شده را در جست‌وجو غربالگری کردند. متن کامل مقالات را از نظر واجد شرایط بودن بر اساس معیار انتخاب از پیش تعیین‌شده ارزیابی کرده، داده‌ها را در یک پیش‌فرم (proforma) استخراج کرده و خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار کاکرین برای RCTها بررسی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. به دلیل ناهمگونی بین شرکت‌کنندگان وارد شده، مداخلات و پیامدهای کارآزمایی‌های واجد شرایط، انجام متاآنالیز امکان‌پذیر نبود.
سه RCT (3384 شرکت‌کننده) را وارد کردیم. یک مطالعه تاثیر درمان آنتی‌ترومبوتیک را در شرکت‌کنندگانی بررسی کرد که تا آن زمان درمان آنتی‌ترومبوتیک دریافت نکرده بودند؛ دو مطالعه تاثیر درمان آنتی‌ترومبوتیک کمکی را بررسی کردند، یک مطالعه تاثیر درمان را در جمعیتی که قبلا عامل آنتی‌ترومبوتیک مصرف می‌کردند و مطالعه دیگر بررسی خود را روی یک جمعیت مختلط (شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده یک داروی آنتی‌ترومبوتیک و شرکت‌کنندگان بدون آنتی‌ترومبوتیک) انجام دادند. مدت مداخله و پیگیری از 24 هفته تا چهار سال متغیر بود.
Jia 2016 یک کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما بود که 24 هفته درمان را با DL-3-n-butylphthalide (یک درمان ترکیبی با اثرات چند-وجهی، از جمله تاثیر ضد-پلاکتی احتمالی) در 280 شرکت‌کننده چینی مبتلا به اختلالات شناختی عروقی ناشی از بیماری ایسکمیک عروق کوچک زیر-قشری، اما بدون دمانس، ارزیابی کرد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین مبنی بر تفاوتی اندک در نمرات تست شناختی وجود داشت که به نفع درمان با DL-3-n-butylphthalide است، همانطور که در خرده مقیاس 12-آیتمی Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive اندازه‌گیری شد (تفاوت میانگین (MD) تعدیل شده: 1.07-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.02- تا 0.12-)، اما این تفاوت ممکن است از نظر بالینی مرتبط نباشد. هم‌چنین شواهدی با قطعیت بسیار پائین برای بهبود نسبی بیشتر وجود داشت که با Clinician Interview-Based Impression of Change-Plus Caregiver Input اندازه‌گیری شد (57% با DL-3-n-butylphthalide در برابر 42% با دارونما؛ P = 0.01)، اما تفاوتی در دیگر معیارهای شناخت (آزمون کوتاه وضعیت ذهنی و رتبه‌بندی دمانس بالینی (Mini-Mental State Examination and Clinical Dementia Rating) ) یا عملکرد وجود نداشت. شواهدی مبنی بر تفاوت در عوارض جانبی بین گروه‌های درمانی دیده نشد.
SILENCE RCT درمان آنتی‌ترومبوتیک (آسپرین (aspirin)) و دارونما را در طول چهار سال درمان در 83 شرکت‌کننده مبتلا به «انفارکت‌های خاموش مغزی» که قبلا تحت درمان آنتی‌ترومبوتیک نبودند، مقایسه کرد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین مبنی بر عدم تفاوت بین گروه‌ها در معیارهای مختلف شناخت و عملکرد، نرخ سکته مغزی یا عوارض جانبی وجود داشت.
مطالعه Secondary Prevention of Subcortical Stroke Study (SPS3) درمان ضد-پلاکتی دوگانه (کلوپیدوگرل (clopidogrel) به همراه آسپرین) را با آسپرین تنها در 3020 شرکت‌کننده مبتلا به سکته مغزی لاکونار (lacunar) اخیر مقایسه کرد. شواهدی با قطعیت پائین مبنی بر عدم تاثیر مداخله بر پیامدهای شناختی، اندازه‌گیری‌شده توسط ابزارهای غربالگری توانایی‌های شناختی (Cognitive Abilities Screening Instruments; CASI)، وجود داشت که سالانه به مدت بیش از پنج سال ارزیابی شد. هم‌چنین شواهدی با قطعیت پائین مبنی بر عدم تفاوت در بروز سالانه زوال شناختی خفیف بین دو گروه درمانی (9.7% با درمان ضد-پلاکتی دوگانه در برابر 9.9% با آسپرین)، یا نرخ عود سالانه سکته مغزی (2.5% با درمان ضد-پلاکتی دوگانه در برابر 2.7% با آسپرین) وجود داشت. خطر خونریزی احتمالا با درمان ضد-پلاکتی دوگانه بیشتر رخ می‌دهد (نسبت خطر (HR): 2.15؛ 95% CI؛ 1.49 تا 3.11؛ شواهد با قطعیت پائین)، اما ممکن است افزایش قابل‌توجهی در خطر خونریزی داخل-مغزی وجود نداشته باشد (HR: 1.52؛ 95% CI؛ 0.79 تا 2.93 ؛ شواهد با قطعیت پائین).
هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، بروز دمانس جدید را ارزیابی نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.