درمان دارویی بی‌تفاوتی (apathy) در بیماری آلزایمر

سوال مطالعه مروری

ما می‌خواستیم بدانیم دارویی وجود دارد که برای کاهش بی‌تفاوتی در افراد مبتلا به آلزایمر بی‌خطر و موثر باشد یا خیر.

پیشینه

بی‌تفاوتی یا آپاتی عبارت است از وضعیتی متشکل از کاهش علاقه، نداشتن ابتکار عمل و کاهش فعالیت. این یک نشانه بسیار شایع از بیماری آلزایمر است. این وضعیت اغلب پایدار بوده و مشخص شده که با کیفیت پائین‌تر زندگی، افت سریع‌تر و بار (burden) بیشتر بر مراقبین بیماران مرتبط است. درمان‌های موثر برای مدیریت بی‌تفاوتی می‌توانند کیفیت زندگی افراد مبتلا به آلزایمر و خانواده‌های آنها را بهبود بخشند.

آنچه ما انجام دادیم

تا می 2017 به دنبال یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) بودیم که هر دارویی را با دارونما (placebo) (قرص ساختگی) مقایسه کرده و تاثیر آن را بر بی‌تفاوتی در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر اندازه‌گیری کردند. فقط به کارآزمایی‌هایی علاقه‌مند بودیم که در آنها به‌طور تصادفی تصمیم گرفته شد افراد شرکت‌کننده داروی مورد نظر را دریافت کنند یا دارونما را؛ به این ترتیب اطمینان حاصل شد که مقایسه تا حد ممکن عادلانه است.

آنچه ما یافتیم

ما 21 RCT را با بیش از 6300 فرد مبتلا به بیماری آلزایمر پیدا کردیم. چهار کارآزمایی با دو داروی مختلف (متیل‌فنیدیت (methylphenidate) و مودافینیل (modafinil)) به‌طور خاص برای مطالعه بی‌تفاوتی انجام شدند، بنابراین همه افرادی که شرکت کردند پیش از شروع کارآزمایی به‌طور قابل توجهی نشانه بی‌تفاوتی را نشان دادند. 17 کارآزمایی دیگر اهداف اولیه دیگری داشتند، اما برخی داده‌ها را در زمینه بی‌تفاوتی گزارش کردند. کارآزمایی‌ها عموما به خوبی طراحی و اجرا شدند. از سه کارآزمایی با محوریت متیل‌فنیدیت دریافتیم که این دارو ممکن است بی‌تفاوتی را بهبود بخشد، اگرچه بستگی به نحوه اندازه‌گیری بی‌تفاوتی هم داشت. بیمارانی که متیل‌فنیدیت مصرف کردند نسبت به افراد گروه دارونما عملکرد اندکی بهتر را در مقیاس‌های اندازه‌گیری شناخت (تفکر، به خاطر سپردن، و غیره) و برخی فعالیت‌های روزانه نیز نشان دادند، اما مشخص نبود که این اثرات آنقدر بزرگ بودند که در عمل هم مهم باشند یا خیر. ما هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که نشان دهد این دارو بیشتر از دارونما عوارض جانبی ایجاد می‌کند. کیفیت این شواهد پائین یا متوسط بود، بنابراین نمی‌توانیم مطمئن باشیم که سایر مطالعات مشابه نتایج متفاوتی نداشته باشند. فقط یک کارآزمایی بسیار کوچک با مودافینیل به دست آمد و هیچ شواهدی مبنی بر موثر بودن آن برای مدیریت درمانی بی‌تفاوتی وجود نداشت. 17 کارآزمایی دیگر انواع داروها را مورد مطالعه قرار داده و شامل افرادی بودند که لزوما در زمان شروع مطالعه مبتلا به بی‌تفاوتی قابل توجه نبودند. بنابراین فکر کردیم که آنها فقط به‌طور غیر-مستقیم با سوال مرور ما مرتبط هستند. همچنین بسیار محتمل است که کارآزمایی‌های دیگر میزان بی‌تفاوتی را با همین داروها اندازه‌گیری کرده اما نتایج آن را منتشر نکرده‌ باشند، بنابراین نگران احتمال وجود سوگیری انتشار بودیم (مطالعاتی که پیدا کردیم می‌توانستند زیر-مجموعه‌ای همراه با سوگیری باشند). بنابراین کیفیت شواهد را برای همه داروهای دیگر در سطح پائین یا بسیار پائین قرار دادیم، به این معنی که می‌توانیم اطمینان محدود یا کمی به نتایج داشته باشیم.

نتیجه‌گیری‌ها

شواهد موجود نشان می‌دهد که متیل‌فنیدیت ممکن است برای درمان بی‌تفاوتی در بیماری آلزایمر مفید باشد. با این حال، کارآزمایی‌های بیشتری باید به‌طور خاص با هدف قرار دادن مدیریت درمانی بی‌تفاوتی انجام شوند تا کیفیت کلی شواهد بهبود یابد.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

متیل‌فنیدیت ممکن است فایده‌ای برای درمان بی‌تفاوتی و احتمالا مزایای کمی برای بهبود شناخت و کارآیی عملکرد در افراد مبتلا به AD داشته باشد، اما این یافته با شواهدی با کیفیت پائین مرتبط است. متاآنالیز ما با تعداد اندک مطالعات در هر گروه دارویی، خطر سوگیری، سوگیری انتشار، عدم دقت و ناهمگونی بین مطالعات محدود می‌شود. مطالعات بیشتر باید با هدف قرار دادن افراد مبتلا به AD و بی‌تفاوتی بالینی قابل توجه انجام شوند که بی‌تفاوتی را به عنوان یک معیار پیامد اولیه بررسی کرده، و مدت زمان طولانی‌تر و حجم نمونه بیشتری داشته باشند. این امر می‌تواند کیفیت شواهد مرتبط با متیل‌فنیدیت را افزایش دهد، و ممکن است تائید کند که یک دارودرمانی موثر برای بی‌تفاوتی در AD به حساب می‌آید یا خیر.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

علیرغم شیوع بالای بی‌تفاوتی در بیماری آلزایمر (Alzheimer’s disease; AD)، و اثرات مضر آن، در حال حاضر هیچ درمانی برای درمان این نشانه تائید نشده است. به تازگی، تعدادی از درمان‌های دارویی به عنوان درمان‌های بالقوه برای مدیریت آن در AD مورد بررسی قرار گرفته‌اند.

اهداف: 

هدف 1: ارزیابی ایمنی و اثربخشی داروهای درمانی در درمان بی‌تفاوتی در بیماری آلزایمر (AD).

هدف 2: ارزیابی تاثیر درمان‌های دارویی بررسی شده برای بی‌تفاوتی بر دیگر پیامدهای اولیه در درمان AD.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه ثبت تخصصی گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین (ALOIS)؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ CINAHL؛ LILACS؛ ClinicalTrials.gov و پورتال (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) را در 17 می 2017 جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

مطالعات واجد شرایط، کارآزمایی‌های دوسو-کور، تصادفی‌سازی شده، کنترل شده با دارونما (placebo) (RCTs) بودند که بی‌تفاوتی را به عنوان پیامد اولیه یا ثانویه در افراد مبتلا به AD بررسی کردند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

اطلاعات توسط دو نویسنده مرور استخراج شدند. خطرات سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده با استفاده از روش‌های کاکرین، و کیفیت کلی شواهد را برای هر پیامد با استفاده از روش‌های درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. تفاوت میانگین (MD)، تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD) یا خطر نسبی (RR) را با 95% فاصله اطمینان بر اساس قصد درمان (intention-to-treat) برای همه اندازه‌گیری‌های مرتبط با پیامد محاسبه کردیم.

نتایج اصلی: 

ما 21 مطالعه را شامل مجموعا 6384 شرکت‌کننده در آنالیزهای کمّی وارد کردیم. خطر سوگیری بسیار پائین تا متوسط است. همه مطالعات روش‌های مناسب تصادفی‌سازی و کورسازی را گزارش کردند. اکثر مطالعات روش‌های مناسب پنهان‌سازی تخصیص را بیان کردند. هدف اولیه در چهار مطالعه، سه مورد با متیل‌فنیدیت (methylphenidate) و دیگری با مودافینیل (modafinil)، بهبود بی‌تفاوتی بود. در این مطالعات، همه شرکت‌کنندگان بی‌تفاوتی بالینی قابل توجهی را در ابتدا نشان دادند. متیل‌فنیدیت در مقایسه با دارونما ممکن است بی‌تفاوتی را بهبود بخشد. این یافته زمانی به دست آمد که بی‌تفاوتی با استفاده از مقیاس ارزیابی بی‌تفاوتی (apathy evaluation scale; AES) ارزیابی شد، که توسط هر سه مطالعه متیل‌فنیدیت مورد استفاده قرار گرفت: MD: -4.99؛ 95% CI؛ 9.55- تا 0.43-؛ n = 145؛ 3 مطالعه، شواهد با کیفیت پائین، اما زمانی که با خرده-مقیاس neuropsychiatric inventory (NPI)-apathy ارزیابی شد، که در دو مورد از سه مطالعه متیل‌فنیدیت مورد استفاده قرار گرفت: MD: -0.08؛ 95% CI؛ 3.85- تا 3.69؛ n = 85؛ 2 مطالعه، شواهد با کیفیت پائین. متیل‌فنیدیت در مقایسه با دارونما علاوه بر مزایای بالقوه‌ای که برای بهبود بی‌تفاوتی دارد، احتمالا شناخت را نیز اندکی بهبود بخشیده (MD: 1.98؛ 95% CI؛ 1.06 تا 2.91، n = 145؛ 3 مطالعه، شواهد با کیفیت متوسط)، و ممکن است فعالیت‌های ابزاری زندگی روزانه را ارتقا دهد (MD: 2.30؛ 95% CI؛ 0.74 تا 3.86؛ P = 0.004؛ n = 60؛ 1 مطالعه، شواهد با کیفیت متوسط). ممکن است هیچ تفاوتی بین متیل‌فنیدیت و دارونما در خطر ایجاد عوارض جانبی وجود نداشته باشد: RR: 1.28؛ 95% CI؛ 0.67 تا 2.42؛ n = 145؛ 3 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین. شواهد کافی از یک مطالعه بسیار کوچک مودافینیل برای تعیین تاثیر مودافینیل بر بی‌تفاوتی وجود نداشت که با خرده-مقیاس FrSBe-apathy ارزیابی شد: MD: 0.27؛ 95% CI؛ 3.51- تا 4.05؛ n = 22؛ 1 مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین. در دیگر مطالعات وارد شده، بی‌تفاوتی یک پیامد ثانویه بود و شرکت‌کنندگان بر اساس بی‌تفاوتی بالینی قابل توجه در ابتدا انتخاب نشدند. شواهد مربوط به بی‌تفاوتی را از این مطالعات، غیر-مستقیم و همراه با سوگیری انتشار دانستیم. شواهدی با کیفیت پائین یا بسیار پائین در مورد مهار کننده‌های کولین‌استراز (ChEIs) (شش مطالعه)، توقف مصرف CHEI (یک مطالعه)، داروهای آنتی‌سایکوتیک (دو مطالعه)، توقف مصرف داروهای آنتی‌سایکوتیک (یک مطالعه)، داروهای ضد-افسردگی (دو مطالعه)، mibampator (یک مطالعه)، والپروات (سه مطالعه) و semagacestat (یک مطالعه) وجود داشت.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری