موضوع چیست؟
سرطان پستان شایع‌ترین نوع سرطان و دومین عامل مرگ‌ومیر ناشی از سرطان در زنان است. بنابراین، مشتاقانه منتظر هر نوع راهبردی هستیم که بتواند بار (burden) آن را کاهش دهد. عوامل پیشگیری از بروز سرطان (cancer prevention agents; CPAs) داروهایی هستند که ممکن است این نیاز را برآورده کنند. در حال حاضر، دو نوع اصلی CPA برای مبارزه با سرطان پستان در دسترس قرار دارند: تعدیل کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن ((selective estrogen receptor modulators; SERM)، مانند تاموکسیفن (tamoxifen) و رالوکسیفن (raloxifene)) و مهار کننده‌های آروماتاز (aromatase) (مانند اگزمستان (exemestane) و آناستروزول (anastrozole)). زنان بدون سابقه شخصی سرطان پستان، اما با خطر بالاتر از حد میانگین برای ابتلا به این بیماری (یعنی با خطر مادام‌العمر بیش از 17%) جمعیت هدف معمول را برای دریافت CPAها تشکیل می‌دهند.
سوال مطالعه مروری
هدف این مرور کاکرین، خلاصه کردن شواهد در مورد اثربخشی و سمیّت ناشی از مصرف CPAها برای پیشگیری از ابتلا به سرطان اولیه پستان بود.
پیام‌های کلیدی
CPAها می‌توانند بروز سرطان پستان را کاهش دهند، حتی به قیمت بروز برخی از سمیّت‌ها. به نظر می‌رسد که مهار کننده‌های آروماتاز در کاهش خطر ابتلا به سرطان پستان موثرتر از SERMها باشند. مهار کننده‌های آروماتاز با افزایش سمیّت شدید (یعنی سرطان پوشش داخلی رحم (سرطان اندومتر)) و رویدادهای ترومبوآمبولی (لخته‌های خونی)) که مشخصه استفاده از تاموکسیفن هستند، مرتبط نیستند (اگرچه فقدان داده‌های طولانی‌مدت در مورد مهار کننده‌های آروماتاز در زنان غیر مبتلا به ما اجازه نمی‌دهد که نتیجه‌گیری‌های قطعی را انجام دهیم). برای رسیدگی کامل به مسائل پیشگیری از سرطان پستان با داروهای کاهنده خطر، با تاکید بر جمع‌آوری اطلاعات در مورد عوارض جانبی، به داده‌های بیشتری نیاز است.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
نویسندگان مرور شش مطالعه را یافتند که 50,927 زن را برای دریافت یک CPA یا دارونما (placebo) (یک درمان ظاهری، به عنوان مثال قرص قند) وارد کردند. سه مطالعه شامل 23,013 زن تاموکسیفن و دارونما، دو مطالعه شامل 8424 زن مهار کننده‌های آروماتاز (اگزمستان یا آناستروزول) و دارونما و یک مطالعه شامل 19,490 زن تاموکسیفن و رالوکسیفن را مقایسه کردند.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
بر اساس یافته‌های سه مطالعه که تاموکسیفن را با دارونما مقایسه کردند، تاموکسیفن در مقایسه با دارونما احتمالا خطر ابتلا به سرطان پستان را تا 32% کاهش داد. با این حال، بر اساس نتایج دو مطالعه شامل 20,361 زن، تاموکسیفن با 28% افزایش خطر عوارض جانبی شدید در مقایسه با دارونما همراه بود. به‌طور خاص، زنان دریافت کننده تاموکسیفن، نسبت به زنانی که هیچ دارویی را دریافت نکردند، با بروز بالای سرطان اندومتر و ترومبوآمبولی مواجه شدند.
برای زنانی که یک مهار کننده آروماتاز (اگزمستان یا آناستروزول) یا دارونما را دریافت کردند، مهار کننده‌های آروماتاز در مقایسه با دارونما خطر ابتلا به سرطان پستان را تا 53% کاهش دادند. داده‌های دو مطالعه شامل 8352 زن نشان دادند که مهار کننده‌های آروماتاز در مقایسه با دارونما خطر عوارض جانبی شدید را تا 18% افزایش دادند. این تفاوت‌ها به ویژه در اثر عوارض جانبی اندوکرین (هورمونی؛ مانند گُرگرفتگی)، دستگاه گوارش (مانند اسهال) و عضلانی‌اسکلتی (مانند درد مفاصل) حفظ شدند، در حالی که هیچ تفاوتی در نرخ بروز سرطان اندومتر یا ترومبوآمبولی وجود نداشت.
برای زنان دریافت کننده تاموکسیفن یا رالوکسیفن، رالوکسیفن احتمالا از نظر کاهش بروز سرطان پستان بدتر از تاموکسیفن عمل کرد، اما استفاده از آن با کاهش 13% نرخ سمیّت به ویژه سرطان اندومتر و ترومبوآمبولی همراه بود.
یک روش تخصصی به نام «متاآنالیز شبکه‌ای» به ما اجازه داد تا داروهایی را که هرگز در یک مطالعه به‌طور مستقیم با هم مقایسه نشدند، مقایسه کنیم. بر اساس این متاآنالیز شبکه‌ای، مهار کننده‌های آروماتاز در مقایسه با تاموکسیفن ممکن است منجر به کاهش 23% در خطر ابتلا به سرطان پستان شود. با این حال، قابلیت اطمینان شواهد در سطح پائین بود، به این معنی که انجام پژوهش بیشتر احتمالا تاثیر مهمی بر اعتماد ما به نتایج خواهد داشت. این آنالیز قابل انجام روی داده‌های سمیّت نبودند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
نویسندگان مرور به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختند که تا 17 آگوست 2018 منتشر شدند.
برای زنانی که خطر ابتلا به سرطان پستان در آنها بالاتر از حد میانگین است، CPAها می‌توانند بروز این بیماری را کاهش دهند. به نظر می‌رسد که AIها در کاهش خطر ابتلا به سرطان پستان نسبت به SERMها (تاموکسیفن) موثرتر باشند. AIها با افزایش خطر سرطان اندومتر و حوادث ترومبوآمبولی مرتبط نیستند. با این حال، داده‌های طولانی‌مدت در مورد سمیّت‌های ناشی از تاموکسیفن در دسترس قرار دارند، در حالی که داده‌های سمیّت در دوره پیگیری در مورد زنان غیر مبتلا که AIها را مصرف می‌کنند، نسبتا کوتاه است. دستیابی به داده‌های بیشتری از مقایسه‌های مستقیم برای پرداختن کامل به مسائل پیشگیری از بروز سرطان پستان با داروهای کاهنده خطر، با توجه ویژه به قابلیت پذیرش مداخله (یعنی نسبت مزیت/مضر)، مورد نیاز است.
سرطان پستان شایع‌ترین بدخیمی و دومین عامل مرگ‌ومیر ناشی از سرطان در زنان است. عوامل پیشگیری کننده از ابتلا به سرطان (cancer prevention agents; CPAs) یک رویکرد امیدوار کننده برای کاهش بار (burden) سرطان پستان هستند. در حال حاضر، دو نوع اصلی CPA در دسترس قرار دارند: تعدیل کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (selective estrogen receptor modulators; SERM، مانند تاموکسیفن (tamoxifen) و رالوکسیفن (raloxifene)) و مهار کننده‌های آروماتاز (aromatase) (aromatase inhibitors; AIs، مانند اگزمستان (exemestane) و آناستروزول (anastrozole)).
ارزیابی اثربخشی و قابلیت پذیرش مداخله CPAهای تکی برای پیشگیری از ابتلا به سرطان اولیه پستان، در زنان غیر مبتلا که در معرض خطر بالاتر از حد میانگین برای ابتلا به سرطان پستان قرار دارند.
استفاده از یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis)، برای رتبه‌بندی CPAهای تکی، بر اساس اثربخشی و قابلیت پذیرش مداخله (نقطه پایانی (endpoint) که به صورت معکوس سمیّت مرتبط با CPA تعریف می‌شود).
پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) و ClinicalTrials.gov را در 17 آگوست 2018 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع را برای شناسایی مطالعات مرتبط بیشتر به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که زنانی را بدون سابقه شخصی سرطان پستان، اما با خطر بالاتر از حد میانگین ابتلا به تومور، وارد کردند. زنان باید تحت درمان با CPA قرار داشته و تا زمان وقوع سرطان پستان و عوارض جانبی پیگیری می‌شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و ارزیابی خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده را انجام داده، و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردند. داده‌های پیامد شامل بروز کارسینوم پستان (هم کارسینوم تهاجمی و هم درجا) و عوارض جانبی (هم سمیّت کلی و هم سمیّت شدید) بودند. متاآنالیز مرسوم (برای مقایسه‌های مستقیم یک CPA تکی با دارونما (placebo) یا یک CPA متفاوت) و متاآنالیز شبکه‌ای (برای مقایسه‌های غیر مستقیم) را انجام دادیم.
شش مطالعه را وارد کردیم که 50,927 زن را به صورت تصادفی برای دریافت یک CPA (SERMها: تاموکسیفن یا رالوکسیفن، یا AIها: اگزمستان یا آناستروزول) یا دارونما انتخاب کردند. سه مطالعه تاموکسیفن را در مقابل دارونما، دو مطالعه AIها (اگزمستان یا آناستروزول) را در برابر دارونما، و یک مطالعه تاموکسیفن را در برابر رالوکسیفن مقایسه کردند. خطر سوگیری برای همه RCTها در سطح پائینی قرار داشت.
برای مقایسه تاموکسیفن در برابر دارونما، تاموکسیفن احتمالا منجر به کاهش خطر ابتلا به سرطان پستان در مقایسه با دارونما شد (خطر نسبی (RR): 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62 تا 0.76؛ 3 مطالعه، 22,832 زن؛ شواهد با قطعیت متوسط). از نظر عوارض جانبی، تاموکسیفن احتمالا خطر سمیّت شدید را در مقایسه با دارونما افزایش داد (RR: 1.28؛ 95% CI؛ 1.12 تا 1.47؛ 2 مطالعه، 20,361 زن؛ شواهد با قطعیت متوسط). به ویژه، زنان تصادفی‌سازی شده برای دریافت تاموکسیفن در مقایسه با زنان دریافت کننده دارونما، هم با بروز بالاتر کارسینوم اندومتر (RR: 2.26؛ 95% CI؛ 1.52 تا 3.38، شواهد با قطعیت بالا) روبه‌رو شدند و هم ترومبوآمبولی (RR: 2.10؛ 95% CI؛ 1.14 تا 3.89، شواهد با قطعیت بالا).
برای مقایسه AIها در برابر دارونما، AIها (اگزمستان یا آناستروزول) خطر ابتلا به سرطان پستان را تا 53% کاهش دادند (RR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.63؛ 2 مطالعه، 8424 زن، شواهد با قطعیت بالا). از نظر عوارض جانبی، AIها خطر سمیّت شدید را تا 18% افزایش دادند (RR: 1.18؛ 95% CI؛ 1.09 تا 1.28؛ 2 مطالعه، 8352 زن؛ شواهد با قطعیت بالا). این تفاوت‌ها به ویژه در اثر عوارض جانبی اندوکرین (مانند گُرگرفتگی)، دستگاه گوارش (مانند اسهال) و عضلانی‌اسکلتی (مانند آرترالژی (arthralgia)) حفظ شدند، در حالی که هیچ تفاوتی در نرخ وقوع سرطان اندومتر یا ترومبوآمبولی بین AIها و دارونما وجود نداشت.
برای مقایسه تاموکسیفن در برابر رالوکسیفن، رالوکسیفن احتمالا از نظر کاهش بروز سرطان پستان بدتر از تاموکسیفن عمل کرد (RR: 1.25؛ 95% CI؛ 1.09 تا 1.43؛ 1 مطالعه، 19,490 زن؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اما استفاده از آن با کاهش نرخ سمیّت (RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.80 تا 0.95؛ 1 مطالعه، 19,490 زن، شواهد با قطعیت متوسط)، به ویژه در رابطه با بروز سرطان اندومتر و ترومبوآمبولی، همراه بود.
مقایسه غیر مستقیم تاثیرات درمان به ما اجازه داد تا SERMها و AIها را در این مرور مقایسه کنیم. از نظر اثربخشی، AIها (اگزمستان یا آناستروزول) در مقایسه با تاموکسیفن ممکن است بروز سرطان پستان را اندکی کاهش داده باشند (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.98؛ 5 RCT؛ 31,256 زن)؛ با این حال، قطعیت شواهد در سطح پائین بود. عدم همگرایی مدل به ما اجازه نداد داده‌های سمیّت ناشی از درمان را آنالیز کنیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.