آرتریت روماتوئید چیست و بیولوژیک‌ها چه هستند؟
زمانی که افراد به آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) مبتلا هستند، سیستم ایمنی آنها، که به طور معمول با عفونت‌ها مبارزه می‌کند، به پوشش مفاصل حمله می‌کند. این امر باعث می‌شود مفاصل آنها متورم، سفت و دردناک شود. اگر التهاب بدون درمان بماند، ممکن است آسیب مفاصل و ناتوانی رخ دهد. داروهای بیولوژیک یا توفاسیتینیب (tofacitinib) داروهایی هستند که با مسدود کردن انواع مختلف سلول‌های ایمنی در بدن که باعث تورم و آسیب مفاصل در افراد مبتلا به RA می‌شوند، کار می‌کنند.
این یک نسخه به‌روز از مرور منتشر شده در سال 2009 است. مرور اصیل را بر اساس جمعیت بیماران به چهار مرور تقسیم کردیم. ما به دنبال کارآزمایی‌هایی بودیم که تا جون 2015 روی مزایا و مضرات بیولوژیک‌ها (آباتاسپت (abatacept)، آدالیموباب (adalimumab)، آناکینرا (anakinra)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)، ریتوکسیماب (rituximab)، و توکسیلیزوماب (tocilizumab)) و توفاسیتینیب در افراد مبتلا به RA که با درمان با متوتروکسات یا دیگر DMARDها بهبود نیافته بودند، انجام شده بودند.
این مرور نشان می‌دهد که در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید:
بیولوژیک‌ها در ترکیب با متوتروکسات (methotrexate; MTX) یا DMARDهای دیگر:
- احتمالا باعث بهبود علائم و نشانه‌های RA (حساسیت یا تورم مفاصل)، عملکرد، شانس بهبودی RA (ناپدید شدن نشانه‌ها) و کم کردن سرعت پیشرفت بیماری در اشعه X می‌شود. با این حال، ما از اهمیت آرام شدن سیر بیماری در اشعه X مطمئن نیستیم. اعتمادمان را نسبت به نتایج به دلیل نگرانی در مورد ناهمگونی برخی از نتایج کاهش دادیم.
- احتمالا باعث افزایش اندکی در تعداد عوارض جانبی جدی می‌شود، هر چند این تعداد اندک هستند.
در اغلب موارد، اطلاعات دقیقی در مورد عوارض جانبی و عوارض نداشتیم. این امر به ویژه در مورد عوارض جانبی نادر ولی مهم، صادق بود. به دلیل فقدان داده‌ها، ما در مورد تاثیر بیولوژیک‌ها بر خطر ابتلا به سرطان و ترک مرور به دلیل عوارض جانبی نامطمئن هستیم.
بهترین تخمین در مورد آنچه که با دریافت بیولوژیک‌ها در افراد با RA اتفاق می‌افتد
ACR50 (تعداد مفاصل حساس یا متورم و سایر جنبه‌های ارزیابی شده توسط پزشک/بیمار)
بیست‌وچهار نفر بیشتر از هر 100 نفر بهبود نشانه‌های آرتریت روماتوئید را با بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD تجربه کردند (24% بهبودی مطلق).
سی‌وهشت نفر از هر 100 نفری که داروهای بیولوژیک + MTX دریافت کرده بودند بهبود را تجربه کردند، در مقایسه با 14 نفر از 100 نفری که MTX/DMARD/دارونما (placebo) دریافت کرده بودند.
بهبود عملکرد توسط پرسشنامه سنجش سلامت (مقیاس 0 تا 3، نمره پائین‌تر یا کاهش بیشتر = عملکرد بهتر)
افرادی که داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD را دریافت کرده بودند بهبود عملکرد خود را با 0.25 امتیاز بیشتر در مقیاس 0 تا 3 ارزیابی کردند (8-% بهبود مطلق).
افرادی که داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD دریافت کرده بودند عملکرد خود را با 0.39 امتیاز بیشتر در مقیاس 0 تا 3 بهبود یافته اعلام کردند.
افرادی که MTX/DMARD/دارونما دریافت کرده بودند بهبود عملکرد خود را 0.14 امتیاز بیشتر در مقیاس 0 تا 3 ارزیابی کردند.
بهبودی
هجده نفر بیشتر از هر 100 نفر هیچ نشانه‌ای از آرتریت روماتوئید با بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD تجربه نکردند (18% بهبود مطلق).
بیست‌وهشت نفر از هر 100 نفری که بیولوژیک‌ها + MTX دریافت کرده بودند، در مقایسه با 10 نفر از هر 100 نفری که MTX/DMARD/دارونما دریافت کرده بودند، هیچ نشانه‌ای از آرتریت روماتوئید تجربه نکردند.
پیشرفت در آسیب بیماری اندازه‌گیری شده با اشعه X (در مقیاس 0 تا 448)
آسیب به مفاصل از افرادی که بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD دریافت کرده بودند، 2.6 امتیاز کمتر بود (0.58-% بهبود مطلق).
آسیب به مفاصل در افرادی که MTX/DMARD/دارونما دریافت کرده بودند، 3.7 امتیاز بود.
خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی
ده نفر بیشتر از هر 1000 نفری که بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD دریافت کرده بودند، به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند (1% خروج بیشتر)
پنجاه‌وپنج بیمار از هر 1000 نفری که بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD دریافت کرده بودند، در مقایسه با 45 نفر از هر 1000 نفری که MTX/DMARD/دارونما دریافت کرده بودند، از مطالعه خارج شدند.
عوارض جانبی جدی
ده نفر بیشتر از هر 1000 نفری که بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD دریافت کرده بودند، عوارض جانبی جدی داشتند (1% عوارض جانبی جدی بیشتر).
هفتادوهشت نفر از هر 1000 نفری که بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD دریافت کرده بودند، در مقایسه با 68 نفر از هر 1000 نفری که MTX/DMARD/دارونما دریافت کرده بودند، عوارض جانبی جدی را تجربه کردند: شایع‌ترین عارضه عفونت بود.
سرطان
تعداد یکسانی از افراد (14 از 1000) با بیولوژیک‌ها + MTX/DMARDها در مقایسه با کسانی که MTX/DMARD/دارونما دریافت کرده بودند، سرطان داشتند. با این حال، ما در مورد این تخمین به دلیل موارد معدود سرطان در مطالعه محتاط هستیم.
نتایج جست‌وجو برای توفاسیتینیب در بخش نتایج ارائه شده است.
بر اساس RCTهایی با طول دوره 6 ماه تا «12 ماه»، شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید که موفق به پاسخ به MTX یا سایر DMARDها نشده‌اند، باعث نتایجی در بهبود بالینی مهمی در عملکرد و ACR50 بالاتر و نرخ بهبودی، و افزایش خطر ابتلا به عوارض جانبی جدی نسبت به مقایسه کننده می‌شود (MTX/DMARD/PL؛ شواهد با کیفیت بالا). پیشرفت رادیوگرافیک روند آرامی دارد، اما ارتباط بالینی آن نامطمئن است. نتایج جست‌وجو برای اینکه بیولوژیک‌ها + MTX/DMARD باعث افزایش خطر ابتلا به سرطان یا ترک درمان به دلیل عوارض جانبی جدی می‌شود، قطعی نبود.
این یک نسخه به‌روز از بررسی اجمالی کاکرین و متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) از داروهای بیولوژیک برای آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) در سال 2009 است.
ارزیابی مزایا و مضرات نه عدد داروی بیولوژیک (آباتاسپت (abatacept)، آدالیموباب (adalimumab)، آناکینرا (anakinra)، سرتولیزوماب پگول (certolizumab pegol)، اتانرسپت (etanercept)، گولیموماب (golimumab)، اینفلیکسیماب (infliximab)، ریتوکسیماب (rituximab)، توکسیلیزوماب (tocilizumab)) و توفاسیتینیب (tofacitinib) مولکول کوچک، در برابر (MTX؛ DMARD؛ دارونما (placebo) (PL)، یا ترکیبی از اینها) در بزرگسالان مبتلا به آرتریت روماتوئید که به متوتروکسات (methotrexate; MTX) یا سایر داروهای اصلاح کننده بیماری (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs) پاسخ نداده‌اند، یعنی به MTX/DMARD پاسخ ناقص داده‌اند (MTX/DMARD-IR).
به جست‌وجوی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ (از طریق کتابخانه کاکرین (Cochrane Library)؛ شماره 6؛ جون 2015)؛ MEDLINE؛ (via OVID از 1946 تا جون 2015)؛ و EMBASE؛ (via OVID از 1947 تا جون 2015) پرداختیم. استخراج داده‌ها، خطر سوگیری (bias) و ارزیابی درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) در دو نسخه انجام شد. ما هم از تخمین مستقیم با استفاده از متاآنالیز استاندارد و هم شیوه مقایسه درمانی ترکیبی بیزی (Bayesian) برای تخمین NMA برای محاسبه نسبت شانس (OR) و 95% بازه‌های قابل قبول (credible intervals; CrI) استفاده کردیم. OR را به خطر نسبی (RR) تبدیل کردیم که برای سهولت تفسیر به صورت چکیده گزارش شده است.
این نسخه به‌روز شده شامل 73 RCT جدید در مجموع 90 RCT است؛ 79 RCT با 32,874 شرکت‌کننده داده‌های قابل استفاده‌ای را ارائه کرده بودند. چند کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری به دلیل کورسازی ارزیابان/شرکت‌کنندگان (13% تا 21%)، گزارش انتخابی (4%) یا عدم تعادل عمده در خط پایه (8%) بودند؛ تعداد زیادی از آنها در معرض خطر نامشخص سوگیری به دلیل تولید تصادفی توالی (68%) یا پنهانسازی تخصیص (74%) بودند.
بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل ناهمگونی سطح آنها کاهش داده شد)، داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD با بهبود معنی‌دار بالینی و دارای اهمیت آماری در ACR50 در برابر مقایسه کننده (RR: 2.71؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 2.36 تا 3.10) همراه بود، مزیت مطلق 24% بیماران بیشتر بود (95% CI؛ 19% تا 29%)، تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 5 (4 تا 6)). NMA تخمینی برای ACR50 در فاکتور نکروز دهنده تومور (tumor necrosis factor; TNF) برای داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD؛ (RR: 3.23؛ 95% بازه قابل قبول (Crl)؛ 2.75 تا 3.79)، داروهای بیولوژیک غیر-TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (RR: 2.99؛ 95% Crl؛ 2.36 تا 3.74)، و آناکینرا + MTX/DMARD؛ (RR: 2.37؛ (95% Crl؛ 1.00 تا 4.70) شبیه به تخمین‌های مستقیم بودند.
بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل ناهمگونی کاهش داده شد)، داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD با بهبودی مهم از نظر آماری و بالینی در عملکرد اندازه‌گیری شده توسط پرسشنامه سنجش سلامت (مقیاس 0 تا 3، نمره بیشتر مساوی عملکرد بدتر) همراه بود، تفاوت میانگین (MD) بر اساس شواهد مستقیم 0.25-؛ (95% CI؛ 0.28- تا 0.22-)، مزیت مطلق 8.3-% (95% CI؛ 9.3-% تا 7.3-%)؛ NNTB: 3؛ (95% CI؛ 2 تا 4). تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD (مزیت مطلق 10.3-%؛ (95% Crl؛ 14-% تا 6.7-%) و داروهای بیولوژیک غیر-TNF به اضافه MTX/DMARD (مزیت مطلق 7.3-%؛ (95% Crl؛ 13.6-% تا 0.67-%) با تخمین‌های مستقیم یکسان بود.
بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل ناهمگونی سطح آنها کاهش داده شد)، داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD با افزایش معنی‌دار بالینی و با اهمیت آماری در تعداد شرکت‌کنندگانی که به بهبودی در RA رسیدند (با توجه به نمره فعالیت بیماری DAS < 1.6 یا DAS28 < 2.6 تعریف شد)، در برابر مقایسه کننده همراه بود (RR: 2.81؛ (95% CI؛ 2.23 تا 3.53)؛ مزیت مطلق 18% بیماران بیشتر (95% CI؛ 12% تا 25%)؛ NNTB: 6 (4 تا 9)). تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD (بهبود مطلق 17%؛ (95% Crl؛ 11% تا 23%)) و داروهای بیولوژیک غیر-TNF به علاوه MTX/DMARD (بهبود مطلق 19%؛ (95% Crl؛ 12% تا 28%) با تخمین‌های مستقیم یکسان بود.
بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل ناهمگونی سطح آنها کاهش داده شد)، پیشرفت رادیوگرافیک (مقیاس 0 تا 448 امتیازی) در افرادی که داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD دریافت کرده بودند در برابر مقایسه کننده کاهش یافت، این کاهش از اهمیت آماری برخوردار بود،MD: -2.61؛ (95% CI؛ 4.08- تا 1.14-). کاهش مطلق کم بود، 0.58-%؛ (95% CI؛ 0.91-% تا 0.25-%)، ما از ارتباط بالینی این کاهش مطمئن نیستیم. تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD (کاهش مطلق 0.67-%؛ (95% Crl؛ 1.4-% تا 0.12-%) و داروهای بیولوژیک غیر-TNF به علاوه MTX/DMARD (کاهش مطلق 0.68-%؛ (95% Crl؛ 2.36-% تا 0.92%)) به تخمین‌های مستقیم شبیه بود.
بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت متوسط (به دلیل عدم-دقت کاهش داده شد)، نتایج برای ترک مرور به دلیل عوارض جانبی قطعی نبود، با فواصل اطمینان گسترده شامل تاثیر پوچ و شواهدی دال بر افزایش مهم در انصراف از مطالعه، (RR: 1.11؛ (95% CI؛ 0.96 تا 1.30). تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (RR: 1.24؛ 95% Crl؛ 0.99 تا 1.57) و داروهای بیولوژیک غیر-TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (RR: 1.20؛ (95% Crl؛ 0.87 تا 1.67)) به طور مشابهی قطعی نبود و به دلیل هم عدم-دقت و هم غیر-مستقیم بودن کاهش یافت.
بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت بالا، داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD همراه با افزایش خطر معنادار از لحاظ بالینی (از لحاظ آماری در خط مرزی قابل توجه قرار دارد) در عوارض جانبی جدی در داروهای بیولوژیک + MTX/DMARD همراه بود (Peto OR [که با توجه به نرخ پائین رویداد به عنوان RR تفسیر شود]: 1.12؛ (95% CI؛ 0.99 تا 1.27)، خطر مطلق 1% (0% تا 2%)، و هم‌چنین، تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (Peto OR: 1.20؛ (95% Crl؛ 1.01 تا 1.43)) شواهد با کیفیت متوسط برای افزایش خطر ابتلا به عوارض جانبی جدی را نشان داد. دو تخمین NMA دیگر به دلیل عدم-دقت و غیر-مستقیم بودن و فاصله اطمینان گسترده‌ای که موجب عدم-قطعیت در مورد تخمین‌ها می‌شد، به کیفیت پائین کاهش داده شدند: داروهای بیولوژیک غیر-TNF به اضافه MTX/DMARD؛ 1.07؛ (95% Crl؛ 0.89 تا 1.29) و آناکینرا: RR: 1.06؛ (95% Crl؛ 0.65 تا 1.75).
بر اساس شواهد مستقیم با کیفیت پائین (به دلیل عدم-دقت کاهش داده شد)، نتایج برای سرطان (Peto OR: 1.07؛ (95% CI؛ 0.68 تا 1.68) برای تمام ترکیبات بیولوژیکی + MTX/DMARD قطعی نبود. تخمین NMA برای داروهای بیولوژیک TNF به اضافه MTX/DMAR؛ (Peto OR: 1.21؛ (95% Crl؛ 0.63 تا 2.38) و داروهای بیولوژیک غیر-TNF به اضافه MTX/DMARD؛ (Peto OR: 0.99؛ (95% Crl؛ 0.58 تا 1.78)) به طور مشابهی قطعی نبود، هم برای عدم-دقت و هم برای غیر-مستقیم بودن کاهش داده شد.
متن نتایج اصلی را برای توفاسیتینیب و تفاوت بین داروهای مختلف را نشان می‌دهد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.