Productos biológicos o tofacitinib para la artritis reumatoide que no mejora con el tratamiento con metotrexato u otros fármacos antirreumáticos tradicionales modificadores de la enfermedad

¿Qué es la artritis reumatoide y qué son los productos biológicos?

Cuando las personas presentan artritis reumatoide (AR), el sistema inmunológico, que normalmente combate la infección, ataca el recubrimiento de las articulaciones. Lo anterior provoca que las articulaciones se inflamen, se pongan rígidas y causen dolor. Si la inflamación persiste sin tratamiento puede dar lugar a lesión articular y discapacidad. Los productos biológicos y tofacitinib son fármacos que funcionan al bloquear diferentes tipos de células inmunitarias del cuerpo que provocan edema y lesión articular en los pacientes con AR.

Ésta es una actualización de una revisión publicada en 2009. La revisión original se ha dividido en cuatro revisiones sobre la base de la población de pacientes. Se consideraron los ensayos realizados hasta junio de 2015 sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales de los productos biológicos (abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab y tocilizumab) y tofacitinib en pacientes con AR que no han mejorado con el tratamiento con metotrexato u otros FARME.

La revisión muestra que en los pacientes con artritis reumatoide:

Los productos biológicos en combinación con metotrexato (MTX) u otros FARME:

- probablemente mejoran los signos y síntomas de la AR (articulaciones hipersensibles o inflamadas), la función, las probabilidades de remisión de la AR (desaparición de los síntomas) y enlentecen la progresión de la enfermedad medida con rayos X. Sin embargo, no hay seguridad con respecto a la importancia del enlentecimiento de la progresión de la enfermedad según lo observado en los rayos X. La confianza en los resultados se disminuyó debido a preocupaciones con respecto a la inconsistencia de algunos resultados.

- probablemente aumentó ligeramente el número de eventos adversos graves, aunque hubo pocos eventos.

A menudo, no se cuenta con información precisa acerca de los efectos secundarios y las complicaciones. Este hecho es en particular válido para los efectos secundarios poco frecuentes pero graves. Debido a la falta de datos, no hay seguridad acerca del efecto de los productos biológicos sobre el riesgo de cáncer y los retiros debido a eventos adversos.

Mejor estimación de lo que les sucede a los pacientes con AR que toman productos biológicos

ACR50 (número de articulaciones hipersensibles o inflamadas y otros aspectos evaluados por el médico o el paciente)

Veinticuatro pacientes más de cada 100 presentaron mejoría en los síntomas de la artritis reumatoide con productos biológicos + MTX/FARME (mejoría absoluta del 24%).

Treinta y ocho pacientes de 100 que recibieron productos biológicos+ MTX presentaron mejoría en comparación con 14 pacientes de 100 que recibieron MTX/FARME/placebo.

Mejoría en la función según el Health Assessment Questionnaire (escala 0 a 3, menor puntuación o mayor reducción = mejor función)

Los pacientes que recibieron productos biológicos + MTX/FARME calificaron la mejoría en la función de 0,25 puntos más en una escala de 0 a 3 (mejoría absoluta del -8%).

Los pacientes que recibieron productos biológicos + MTX/FARME calificaron mejor la función en 0,39 puntos en una escala de 0 a 3.

Los pacientes que recibieron MTX/FARME/placebo calificaron mejor la función mejorada en 0,14 puntos en una escala de 0 a 3.

Remisión

Dieciocho pacientes más de cada 100 no presentaron síntomas de artritis reumatoide con los productos biológicos + MTX/FARME (mejoría absoluta del 18%).

Veintiocho pacientes de 100 que recibieron productos biológicos+ MTX no presentaron síntomas en comparación con diez pacientes de 100 que recibieron MTX/FARME/placebo.

Progresión de la lesión de la enfermedad medida con rayos X (en una escala de 0 a 448)

La lesión a las articulaciones de los pacientes que recibieron productos biológicos + MTX/FARME fue 2,6 puntos inferior (mejoría absoluta del -0,58%).

La lesión articular de los pacientes que recibieron MTX/FARME/placebo fue 3,7 puntos.

Retiro del estudio debido a eventos adversos

Diez pacientes más de cada 1000 que recibieron productos biológicos + MTX/FARME se retiraron del estudio debido a los eventos adversos (1% de más pérdidas).

Se retiraron del estudio 55 pacientes de 1000 que recibieron productos biológicos + MTX/FARME en comparación con 45 pacientes de 1000 de los que recibieron MTX/FARME/placebo.

Eventos adversos graves

Diez pacientes más de cada 1000 que recibieron productos biológicos + MTX/FARME presentaron eventos adversos graves (1% de eventos adversos más graves).

En el grupo de productos biológicos + MTX/FARME, 78 pacientes de 1000 presentaron eventos adversos graves en comparación con 68 pacientes de 1000 que recibieron MTX/FARME/placebo; los más frecuentes fueron las infecciones.

Cáncer

En comparación con los que recibieron MTX/FARME/placebo, el mismo número de pacientes (14 de 1000) que recibieron productos biológicos + MTX/FARME presentaron cáncer. Sin embargo, se debe tener precaución con esta estimación ya que hubo pocos eventos de cáncer en los estudios.

Los resultados del tofacitinib se proporcionan en la sección "Resultados".

Conclusiones de los autores: 

Sobre la base fundamentalmente de ECA de seis a 12 meses de duración existe evidencia de calidad moderada de que la administración de productos biológicos+MTX/FARME en pacientes con artritis reumatoide que no han respondido al MTX u otros FARME da lugar a una mejoría clínicamente importante en la función y mayor ACR50 y tasas de remisión, así como a un mayor riesgo de eventos adversos graves que el comparador (MTX/FARME/placebo; evidencia de alta calidad). La progresión radiográfica se enlentece, pero su relevancia clínica no está clara. No hubo resultados concluyentes con respecto a si los productos biológicos + MTX/FARME se asocian con un mayor riesgo de cáncer o retiros debido a los eventos adversos.

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Antecedentes: 

Esta es una actualización de la revisión Cochrane y metanálisis de redes (MAR) de 2009 de los productos biológicos para la artritis reumatoide (AR).

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de nueve productos biológicos (abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab) y tofacitinib de molécula pequeña, versus un comparador (MTX, FARME, placebo, o una combinación) en adultos con artritis reumatoide que no han respondido al metotrexato (MTX) u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), es decir, pacientes que responden de manera incompleta a MTX/FARME.

Métodos: 

Se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorizados (ECA) en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (vía The Cochrane Library número 6, junio 2015), MEDLINE (vía OVID 1946 hasta junio 2015), y en EMBASE (vía OVID 1947 hasta junio 2015). La extracción de datos, el riesgo de sesgo y las evaluaciones GRADE se hicieron por duplicado. Las dos estimaciones directas se calcularon mediante el metanálisis estándar y se utilizó el enfoque bayesiano de comparaciones de tratamientos mixtos para realizar las estimaciones del MAR para calcular los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. Para facilitar la interpretación los OR se convirtieron a riesgos relativos (RR) y se informan en el resumen.

Resultados principales: 

Esta actualización incluye 73 nuevos ECA para un total de 90 ECA, de los cuales 79 ECA proporcionaron datos utilizables con 32 874 participantes. Pocos ensayos tuvieron alto riesgo de sesgo de cegamiento de los evaluadores / participantes (13% al 21%), informe selectivo (4%) o desequilibrio inicial importante (8%); un gran número tuvo un riesgo incierto de sesgo en la generación de la secuencia aleatoria (68%) o la ocultación de la asignación (74%).

Según evidencia directa de calidad moderada (disminuida por la inconsistencia), producto biológico+MTX/FARME se asoció con una mejoría estadística y clínicamente significativa en el ACR50 versus un comparador (RR 2,71 [intervalo de confianza (IC) del 95%: 2,36 a 3,10]); beneficio absoluto 24% más pacientes (IC del 95%: 19% a 29%), número necesario a tratar para un resultado beneficioso adicional (NNTB) = 5 (4 a 6). Las estimaciones del MAR para el ACR50 con el producto biológico factor de necrosis tumoral (FNT)+MTX/FARME (RR 3,23 [intervalo de confianza (IC) del 95%: 2,75 a 3,79), producto biológico sin FNT+MTX/FARME (RR 2,99; IC del 95%: 2,36 a 3,74) y anakinra + MTX/FARME (RR 2,37 [IC del 95%: 1,00 a 4,70) fueron similares a las estimaciones directas.

Según evidencia directa de calidad moderada (disminuidas por la inconsistencia), producto biológico+MTX/FARME se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente importante en la función medida por el Health Assessment Questionnaire (escala 0 a 3, mayor = peor función), con una diferencia de medias (DM) según evidencia directa de -0,25 (IC del 95%: -0,28 a -0,22); beneficio absoluto del -8,3% (IC del 95%: -9,3% a -7,3%), NNTB = 3 (IC del 95%: 2 a 4). Las estimaciones del MAR para producto biológico FNT+MTX/FARME (beneficio absoluto del -10,3% [IC del 95%:-14% a -6,7%]) y producto biológico sin FNT+MTX/FARME (beneficio absoluto del -7,3% (IC del 95%:-13,6% a -0,67%) fueron similares a las estimaciones directas respectivas.

Según evidencia directa de calidad moderada (disminuidas por la inconsistencia), el producto biológico+MTX/FARME se asoció con una proporción significativamente mayor de participantes que logran una remisión de la AR desde el punto de vista clínico y estadístico (definida por una puntuación DAS de actividad de la enfermedad < 1,6 o DAS28 < 2,6) versus comparador (RR 2,81 (IC del 95%: 2,23 a 3,53); beneficio absoluto 18% más pacientes (IC del 95%: 12% a 25%), NNTB = 6 (4 a 9]). Las estimaciones del MAR para el producto biológico FNT+MTX/FARME (mejoría absoluta del 17% [IC del 95%: 11% a 23%]) y producto biológico sin FNT+MTX/FARME (mejoría absoluta del 19% [IC del 95%: 12% a 28%]) fueron similares a las estimaciones directas respectivas.

Según evidencia directa de calidad moderada (disminuidas por la inconsistencia), la evolución radiográfica (escala 0 a 448) se redujo significativamente desde el punto de vista estadístico con los productos biológicos + MTX/FARME versus el comparador, DM -2,61 (IC del 95%: -4,08 a -1,14). La reducción absoluta fue pequeña, -0,58% (IC del 95%: -0,91% a -0,25%) y no hay seguridad con respecto a la relevancia clínica de esta reducción. Las estimaciones del MAR del producto biológico FNT+MTX/FARME (reducción absoluta del -0,67% [IC del 95%: -1,4% a -0,12%]) y producto biológico sin FNT+MTX/FARME (reducción absoluta del -0,68% [IC del 95%:-2,36% a 0,92%]) fueron similares a las estimaciones respectivas.

Según evidencia directa de calidad moderada (disminuidas por la imprecisión), los resultados de los retiros debido a los eventos adversos no fueron concluyentes, con grandes intervalos de confianza que incluyeron el efecto nulo y evidencia de un aumento importante en los retiros, RR 1,11 (IC del 95%: 0,96 a 1,30). Las estimaciones del MAR del producto biológico FNT +MTX/FARME (RR 1,24 [IC del 95%: 0,99 a 1,57]) y producto biológico sin FNT+MTX/FARME (RR 1,20 [IC del 95%: 0,87 a 1,67]) de igual manera no fueron concluyentes y se disminuyeron a calidad baja por la imprecisión y la falta de direccionalidad.

Basado en la evidencia directa de alta calidad, el producto biológico+MTX/FARME se asoció con un riesgo clínicamente significativo (estadísticamente significativo en el límite) de eventos adversos graves (Peto OR [puede interpretarse como RR debido a la baja tasa de eventos] 1,12 [IC del 95%: 0,99 a 1,27]); riesgo absoluto 1% (0% a 2%); además, la estimación del MAR para el producto biológico FNT +MTX/FARME (Peto OR 1,20 [ICr del 95%: 1,01 a 1,43]) mostró evidencia de calidad moderada de un aumento en el riesgo de eventos adversos graves. Las otras dos estimaciones del MAR se disminuyeron a calidad baja debido a la imprecisión y la falta de direccionalidad y tuvieron grandes intervalos de confianza que dieron lugar a incertidumbre alrededor de las estimaciones:productos biológicos sin FNT + MTX/FARME: 1,07 (ICr de 95%: 0,89 a 1,29) y anakinra: RR 1,06; ICr del 95%: 0,65 a 1,75).

Según evidencia directa de baja calidad (disminuidas por imprecisión grave), los resultados no fueron concluyentes para el cáncer (OR de Peto 1,07 [IC del 95%: 0,68 a 1,68) para todas las combinaciones de productos biológicos+MTX/FARME. Las estimaciones del MAR del producto biológico FNT+MTX/FARME (OR de Peto 1,21 [IC del 95%: 0,63 a 2,38]) y producto biológico sin FNT+MTX/FARME (OR de Peto 0,99 [IC del 95%: 0,58 a 1,78]) de igual manera no fueron concluyentes y se disminuyeron a baja calidad debido a la imprecisión y la falta de direccionalidad.

Los resultados principales del texto muestran los hallazgos para el tofacitinib y las diferencias entre los fármacos.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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