سوال مطالعه مروری
فواید و خطرات داروهای مورد استفاده برای پیشگیری از لخته شدن خون (معروف به «داروهای آنتی‌ترومبوتیک») در کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت پس از بروز سکته مغزی ناشی از خونریزی در مغز (معروف به «خونریزی مغزی») چیست؟
پیشینه
افراد مبتلا به سکته مغزی ناشی از خونریزی مغزی نسبت به افرادی که خونریزی مغزی ندارند، بیشتر در معرض لخته شدن در عروق خونی خود هستند. بی تحرکی در اوایل بروز سکته مغزی می‌تواند باعث ایجاد لخته در وریدهای اندام تحتانی و لگن شود. شرایط پزشکی زمینه‌ای بیماران در کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت پس از سکته مغزی نیز می‌توانند باعث ایجاد لخته در شریان‌های ریه، مغز، قلب، پاها یا دیگر اندام‌ها شوند. چنین لخته‌های خونی ممکن است باعث بروز بیماری جدی یا مرگ‌ومیر نوزاد شوند. داروهای آنتی‌ترومبوتیک می‌توانند از لخته شدن خون پیشگیری کنند. با این حال، این داروها منجر به مشکلات خونریزی نیز می‌شوند که به بروز بیماری جدی یا مرگ بیمار می‌انجامند. مشخص نیست داروهای آنتی‌ترومبوتیک پس از خونریزی مغزی برای بیماران مفید است یا به آنها آسیب می‌رساند. این یک به‌روزرسانی از مرور کاکرین است که آخرین بار در سال 2017 منتشر شد.
ویژگی‌های مطالعه
جست‌وجوهای گسترده خود را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده، که منصفانه‌ترین تست‌های درمان هستند، در اکتبر 2021 به‌روز کردیم. نه کارآزمایی را پیدا کردیم که شامل 1491 فرد مبتلا به خونریزی مغزی در گذشته بودند. چهار کارآزمایی، استفاده کوتاه‌مدت را از داروهای تزریقی رقیق کننده خون (معروف به «ضد انعقاد یا آنتی‌کوآگولانت») در بازماندگان خونریزی مغزی بدون تحرک مورد مطالعه قرار دادند. سه کارآزمایی استفاده طولانی‌مدت را از آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی میان بازماندگان خونریزی مغزی با ضربان نامنظم قلب (معروف به «فیبریلاسیون دهلیزی») بررسی کردند. یک کارآزمایی استفاده طولانی‌مدت را از داروهای خوراکی رقیق کننده خون (معروف به «داروهای ضد پلاکت») پس از خونریزی مغزی مورد مطالعه قرار داد، و کارآزمایی دیگر دو نوع مختلف را از داروی ضد پلاکت مقایسه کرد.
نتایج کلیدی
مزایا یا خطرات قابل‌توجهی را از آنتی‌کوآگولانت‌های تزریقی کوتاه‌مدت یا داروهای ضد پلاکت خوراکی طولانی‌مدت شناسایی نکردیم. اگرچه آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی طولانی‌مدت خطر خونریزی شدید یا وقوع لخته شدن را در بازماندگان خونریزی مغزی مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی کاهش دادند، یافته‌ها دقیق نبودند، و فقط در مورد شواهد تا حدودی مطمئن بودیم. در مقایسه دو داروی ضد پلاکت طولانی‌مدت (سیلوستازول در مقابل آسپرین) برای افرادی که در گذشته به دلیل لخته شدن و خونریزی مغزی، دچار سکته مغزی یا مینی-سکته مغزی شدند، تفاوت قابل‌توجهی را در مزایا یا خطرات آنها شناسایی نکردیم.
نتیجه‌گیری
اگرچه مصرف داروهای آنتی‌ترومبوتیک پس از خونریزی مغزی امیدوار کننده به نظر می‌رسند، بر اساس کارآزمایی‌هایی که تاکنون انجام شد، نمی‌توانیم به نتایج مطمئن باشیم. برای اطمینان از تاثیرات این داروها پس از خونریزی مغزی، انجام کارآزمایی‌های بزرگتری مورد نیاز است. اگر هشت کارآزمایی در حال انجام تعداد زیادی را از شرکت‌کنندگان جذب کنند، به حل این عدم قطعیت‌ها کمک می‌کنند.
تاثیرات مفید یا خطرناک دوز پروفیلاکتیک کوتاه‌مدت آنتی‌کوآگولاسیون وریدی و درمان طولانی‌مدت ضد پلاکت خوراکی پس از ICH را بر پیامدهای مهم شناسایی نکردیم. اگرچه پس از درمان طولانی‌مدت با دوز درمانی آنتی‌کوآگولاسیون خوراکی برای فیبریلاسیون دهلیزی پس از ICH، کاهش قابل‌توجهی در MACE و همه رویدادهای انسداد عروقی عمده رخ داد، تخمین‌های تجمعی غیر دقیق بودند، قطعیت شواهد فقط در حد متوسط بودند، و تاثیرات آن بر دیگر پیامدهای مهم نامطمئن بودند. انجام RCTهای بزرگ با خطر پائین سوگیری برای حل معضلات مداوم در مورد درمان آنتی‌ترومبوتیک پس از ICH مورد نیاز است.
این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که اخیرا در سال 2017 منتشر شد. بازماندگان سکته مغزی ناشی از خونریزی داخل مغزی (intracerebral haemorrhage; ICH) در معرض خطر حوادث عمده جانبی قلبی‌عروقی (major adverse cardiovascular events; MACE) قرار دارند. مصرف درمان‌های آنتی‌ترومبوتیک (antithrombotic) (آنتی‌پلاکت (antiplatelet) یا آنتی‌کوآگولانت (anticoagulant)) ممکن است خطر بروز MACE ایسکمیک را پس از ICH کاهش دهند، اما می‌توانند خطر خونریزی را افزایش دهند.
تعیین اثربخشی و بی‌خطری (safety) کلی داروهای آنتی‌ترومبوتیک بر MACE و اجزای آن در افراد مبتلا به ICH.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سکته مغزی (stroke) در کاکرین را جست‌وجو کردیم (5 اکتبر 2021). هم‌چنین پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL: کتابخانه کاکرین 2021، شماره 10)، MEDLINE Ovid (از 1948 تا اکتبر 2021) و Embase Ovid (از 1980 تا اکتبر 2021) را جست‌وجو کردیم. پایگاه‌های ثبت آنلاین کارآزمایی‌های بالینی مورد جست‌وجو عبارت بودند از: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام موسسات ملی سلامت ایالات متحده، ClinicalTrials.gov (clinicaltrials.gov) و پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (5 اکتبر 2021). فهرست منابع کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) وارد شده را نیز برای یافتن RCTهای بیشتر، و بالقوه مرتبط غربالگری کردیم.
RCTهایی را انتخاب کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان مبتلا به ICH در هر سنی به کلاسی از درمان آنتی‌ترومبوتیک به عنوان مداخله یا مقایسه کننده اختصاص یافتند.
مطابق با پروسیجر‌های روش‌شناسی (methodology) استاندارد توصیه شده توسط کاکرین، دو نویسنده مرور هر یک از RCT انتخاب شده را از نظر خطر سوگیری (bias) ارزیابی کرده و داده‌ها را به‌طور مستقل از هم استخراج کردند. پیامد اولیه، ترکیبی بود از MACE، و پیامدهای ثانویه شامل مرگ‌ومیر، اجزای منفرد از MACE ترکیبی، رشد ICH، وضعیت عملکردی و وضعیت شناختی بودند. تاثیرات مداخله را با استفاده از فراوانی پیامدهایی که در طول کل دوره پیگیری رخ دادند، تخمین زده و خطر نسبی (RR) را برای هر RCT محاسبه کردیم. RCTها را به‌طور جداگانه برای تجزیهوتحلیل بر اساس 1) کلاس(های) درمان آنتی‌ترومبوتیک مورد استفاده برای گروه‌های مداخله و مقایسه کننده، و 2) مدت استفاده از درمان آنتی‌ترومبوتیک (کوتاه‌مدت در مقابل طولانی‌مدت) گروه‌بندی کردیم. جمعیت‌های قصد درمان (intention-to-treat)، RCTها را با استفاده از یک مدل اثر ثابت (fixed-effect model) برای متاآنالیز ادغام کردیم، اما اگر RCTها در طراحی‌شان تفاوت اساسی داشتند یا ناهمگونی قابل‌توجهی (I 2 ≥ 75%) بین نتایج آنها وجود داشت، از یک مدل اثرات تصادفی (random-effects model) استفاده کردیم. از درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
هفت RCT تکمیل شده جدید را برای این به‌روزرسانی شناسایی کردیم، که در کل شامل نه RCT مبتنی بر مراقبت‌های ثانویه، متشکل از 1491 شرکت‌کننده (میانگین سنی بین 61 و 79 سال و نسبت مردان بین 44% تا 67%)، شد. نسبتی از RCTهای وارد شده که در معرض خطر پائین سوگیری بودند، بر اساس دسته‌بندی عبارت بودند از: تولید تصادفی توالی (random sequence generation) (67%)، پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) (67%)، عملکرد (22%)، تشخیص (78%)، ریزش نمونه (attrition) (89%)، و گزارش‌دهی (78%).
برای شروع درمان کوتاه‌مدت با دوز پروفیلاکتیک آنتی‌کوآگولاسیون پس از وقوع ICH در مقابل اجتناب از درمان، هیچ یک از RCTها MACE را گزارش نکردند. شواهد در مورد تاثیر شروع درمان کوتاه‌مدت با دوز پروفیلاکتیک آنتی‌کوآگولاسیون بر مرگ‌ومیر (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.70، P = 1.00؛ 3 RCT، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، ترومبوآمبولی وریدی (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.37، P = 0.49؛ 4 RCT؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، ICH (RR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.04 تا 1.38، P = 0.11؛ 2 RCT؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و وضعیت عملکردی مستقل (RR: 2.03؛ 95% CI؛ 0.78 تا 5.25، P = 0.15؛ 1 RCT؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) طی 90 روز، بسیار نامطمئن است.
شروع درمان طولانی‌مدت با دوز درمانی آنتی‌کوآگولاسیون خوراکی برای فیبریلاسیون دهلیزی پس از ICH در مقابل اجتناب از درمان، شروع درمان احتمالا MACE را کاهش می‌دهد (RR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.94، P = 0.02؛ 3 RCT؛ شواهد با قطعیت متوسط) و احتمالا همه وقایع انسداد عروقی اصلی را کم می‌کند (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.14 تا 0.53، P = 0.0002؛ 3 RCT، شواهد با قطعیت متوسط)، اما احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مرگ می‌شود (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.78، 0.86 = P؛ 3 RCT؛ شواهد با قطعیت متوسط)، احتمالا خونریزی داخل جمجمه‌ای را افزایش می‌دهد (RR: 2.43؛ 95% CI؛ 0.88 تا 6.73، P = 0.09؛ 3 RCT، شواهد با قطعیت متوسط)، و ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در وضعیت عملکردی مستقل (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.24، P = 0.87؛ 2 RCT، شواهد با قطعیت پائین) طی یک تا سه سال شود.
برای شروع درمان طولانی‌مدت ضد پلاکت پس از ICH در مقابل اجتناب از درمان، شواهد در مورد تاثیرات شروع درمان بر MACE (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.22، P = 0.46؛ 1 RCT، شواهد با قطعیت متوسط)، مرگ‌ومیر (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.53، P = 0.66؛ 1 RCT؛ شواهد با قطعیت متوسط)، همه حوادث عمده انسداد عروقی (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.55، P = 0.90; 1، شواهد با قطعیت متوسط)، ICH (RR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.27 تا 1.03، P = 0.06؛ 1 RCT؛ شواهد با قطعیت متوسط) و وضعیت عملکردی مستقل (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.18، P = 0.67؛ 1 RCT؛ شواهد با قطعیت متوسط) طی یک دوره پیگیری با میانه (median) دو سال، نامشخص است.
برای بزرگسالان طی 180 روز از وقوع سکته مغزی ایسکمیک غیر کاردیوامبولی یا حمله ایسکمیک گذرا و سابقه بالینی ICH قبلی، شواهدی مبنی بر تاثیر طولانی‌مدت سیلوستازول (cilostazol) در مقایسه با آسپرین بر MACE (RR: 1.33؛ 95% CI؛ 0.74 تا 2.40، P = 0.34؛ زیر گروه 1 RCT؛ شواهد با قطعیت پائین)، مرگ‌ومیر (RR: 1.65؛ 95% CI؛ 0.55 تا 4.91، P = 0.37؛ زیر گروه 1 RCT، شواهد با قطعیت پائین)، یا ICH (RR: 1.29؛ 95% CI؛ 0.35 تا 4.69، P = 0.70؛ زیر گروه 1 RCT؛ شواهد با قطعیت پائین) طی یک دوره پیگیری با میانه 1.8 سال وجود نداشت؛ تمام رویدادهای عمده انسداد عروقی و وضعیت عملکردی گزارش نشدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.