سوال مطالعه مروری
ما شواهدی را بررسی کردیم در مورد اینکه تجویز عواملی که می‌توانند جایگزین ترانسفیوژن پلاکت شده، یا باعث کاهش میزان استفاده از آنها شوند (پلاکت‌های مصنوعی، پلاسمای بدون پلاکت، کنسانتره فیبرینوژن، فاکتور VII فعال شده نوترکیب (rFVIIa)، فاکتور XIII نوترکیب (rFXIII)، اینترلوکین (rIL) 6 یا 11 ( rIL11) نوترکیب، دسموپرسین (DDAVP)، تقلید کننده‌های ترومبوپویتین (TPO) یا داروهای آنتی‌فیبرینولیتیک)، برای افرادی که شمارش پائین پلاکت دارند، از خونریزی در آنها پیشگیری می‌کند یا خیر و مصرف این عوامل جایگزین با عوارض جانبی همراه هستند یا خیر. جامعه مورد نظر ما مبتلایان به اختلالاتی از مغز استخوان بودند که مانع از تولید پلاکت به میزان کافی می‌شوند. ما افرادی را که تحت شیمی‌درمانی شدید یا پیوند سلول‌های بنیادی قرار داشتند، از مطالعه خارج کردیم.
پیشینه
افرادی که به دلیل اختلالات مغز استخوان، شمارش پائین پلاکت دارند، مستعد خونریزی هستند که ممکن است شدید یا تهدید کننده زندگی باشد. به منظور درمان یا پیشگیری از خونریزی، به آنها اغلب ترانسفیوژن پلاکت داده می‌شود. با این حال، ترانسفیوژن پلاکت با خطراتی مانند عفونت و واکنش‌های ترانسفیوژن همراه است. در نتیجه، علاقه به استفاده احتمالی از درمان‌های جایگزین برای پیشگیری از خونریزی وجود دارد. این درمان‌ها شامل: پلاکت‌های ساخته شده توسط انسان (پلاکت‌های مصنوعی)؛ تحریک بدن فرد برای تولید پلاکت‌های بیشتر (اینترلوکین 6 یا 11 نوترکیب، تقلید کننده‌های TPO)؛ افزایش سطح پروتئین‌هایی در خون که به بدن کمک می‌کنند تا لخته را تشکیل دهند (پلاسمای بدون پلاکت، کنسانتره فیبرینوژن، فاکتور VII فعال شده نوترکیب (rFVIIa)، فاکتور XIII نوترکیب (rFXIII))؛ و پیشگیری از حل شدن لخته خون (آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها)، هستند. ممکن است با عوامل پیشگیری کننده از خونریزی خطراتی وجود داشته باشد؛ مهم‌ترین آنها افزایش خطر ایجاد لخته‌های خونی ناخواسته است که می‌توانند تهدید کننده زندگی باشند.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا اپریل 2016 به‌روز است. ما 11 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را شناسایی کردیم، که هفت مورد از آنها به اتمام رسیده‌اند. از هفت کارآزمایی تکمیل شده، پنج کارآزمایی (456 شرکت‌کننده) تقلید کننده‌های TPO، یک کارآزمایی (8 شرکت‌کننده) ترانکسامیک اسید و یک کارآزمایی (8 شرکت‌کننده) DDAVP را ارزیابی کردند. کارآزمایی DDAVP فقط زمان خونریزی را بررسی کرد: زمان لازم برای توقف خونریزی پس از ایجاد یک برش کوچک روی ساعد شرکت‌کننده. این مطالعه هیچ یک از پیامدهای مورد نظر این مرور را گزارش نکرد. کارآزمایی ترانکسامیک اسید نواقص روش‌شناسی مهمی در نحوه گزارش‌دهی خونریزی داشت. هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای در رابطه با بررسی جایگزینی با پلاکت مصنوعی، پلاسمای فاقد پلاکت، کنسانتره فیبرینوژن، rFVIIa؛ rFXIII؛ rIL6 یا rIL11، شناسایی نشد. در نتیجه، تجزیهوتحلیل کمّی (quantitative) فقط روی پنج کارآزمایی ارزیابی کننده تقلید کننده‌های TPO انجام شد. چهار مورد از این کارآزمایی‌ها شامل بزرگسالان مبتلا به سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) بود و یک کارآزمایی، بزرگسالان مبتلا به MDS یا لوسمی میلوئید حاد (AML) را ارزیابی کرد. ما پنج کارآزمایی تقلید کننده‌های TPO را که در این مرور وارد شدند، با خطر بالای سوگیری (bias) ارزیابی کردیم، زیرا تولید کنندگان آنها مستقیما در طراحی و انتشار کارآزمایی‌ها دخیل بودند.
تفاوت‌های میان کارآزمایی‌ها از نظر شدت بیماری و تعداد شركت‌كنندگانی که تحت شیمی‌درمانی قرار داشتند، بدان معنا بود كه متاآنالیز شبکه‌ای قابل انجام نبود. الزام انجام متاآنالیز شبکه‌ای این است که شرکت‌کنندگان در هر کارآزمایی، باید معیارهای واجد شرایط را برای آن کارآزمایی که وارد شده‌اند، برآورده کنند.
چهار کارآزمایی در حال انجام به مقایسه تقلید کننده‌های TPO در مقابل دارونما (placebo) می‌پردازند؛ انتظار می‌رود که آنها در مجموع 837 شرکت‌کننده را جذب کرده و قرار است تا دسامبر 2020 تکمیل شوند.
نتایج کلیدی
تقلید کننده‌های TPO ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به هرگونه خونریزی یا خونریزی شدید/تهدید کننده زندگی ایجاد کنند. ما بسیار نامطمئن هستیم که تقلید کننده‌های TPO خطر مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهند یا خیر. تقلید کننده‌های TPO احتمالا تعداد شرکت‌کنندگان نیازمند به ترانسفیوژن پلاکت را کم می‌کنند. ما بسیار نامطمئن هستیم که تقلید کننده‌های TPO خطر واکنش‌های ترانسفیوژن یا خطر ترومبوآمبولیسم را کاهش می‌دهند یا خیر. تقلید کننده‌های TPO ممکن است تأثیری اندک یا عدم تاثیر بر خطر واکنش‌های دارویی داشته باشند.
هیچ کارآزمایی‌ای تعداد روزهای خونریزی به ازای هر شرکت‌کننده، اپیزودهای ترانسفیوژن پلاکت، میانگین ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون به ازای هر شرکت‌کننده، اپیزودهای ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون، عفونت‌های منتقل شده از ترانسفیوژن، تشکیل آنتی‌بادی‌های ضد-پلاکت یا مقاومت پلاکتی را گزارش نکرد.
کیفیت شواهد
كیفیت شواهد برای همه پیامدها پائین یا بسیار پائین بود، به استثنای تعداد شركت‌كنندگان دریافت کننده ترانسفیوژن پلاکت که كیفیت متوسطی داشت.
در حال حاضر شواهد کافی برای تقلید کننده‌های ترومبوپویتین (TPO) به منظور پیشگیری از خونریزی در مبتلایان به ترومبوسیتوپنی ناشی از نارسایی مزمن مغز استخوان وجود ندارد. هیچ شواهدی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده برای جایگزینی با پلاکت مصنوعی، پلاسمای فاقد پلاکت، کنسانتره فیبرینوژن، rFVIIa؛ rFXIII یا rIL6 یا rIL11، آنتی‌فیبرینولیتیک‌ها یا DDAVP در این شرایط وجود ندارد.
افراد مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از نارسایی مغز استخوان در معرض خطر خونریزی قرار دارند. ترانسفیوژن‌های پلاکت در این شرایط اثربخشی محدودی دارند و نیاز به عوامل دیگری که بتوانند جایگزین آنها شوند، یا باعث کاهش ترانسفیوژن پلاکت شده، و در کاهش خونریزی موثر باشند، وجود دارد.
مقایسه اثربخشی نسبی مداخلات مختلف برای بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از نارسایی مزمن مغز استخوان و استخراج سلسله مراتب از روش‌های درمانی جایگزین بالقوه برای ترانسفیوژن پلاکت.
ما برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCTs) به جست‌وجو در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (کتابخانه کاکرین، 2016، شماره 3)، MEDLINE (از 1946)، EMBASE (از 1974)، CINAHL (از 1937)، the Transfusion Evidence Library (از 1980) و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی تا 27 اپریل 2016 پرداختیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را با حضور افراد مبتلا به ترومبوسیتوپنی ناشی از نارسایی مزمن مغز استخوان وارد کردیم که به گروه جایگزین برای ترانسفیوژن پلاکت (جایگزینی با پلاکت مصنوعی، پلاسمای فاقد پلاکت، کنسانتره فیبرینوژن، فاکتور VII فعال شده نوترکیب (rFVIIa)، دسموپرسین (DDAVP)، فاکتور XIII نوترکیب (rFXIII)، اینترلوکین (rIL) 6 یا 11 (rIL11) نوترکیب یا تقلید کننده‌های ترومبوپویتین (TPO)) یا یک مقایسه کننده (دارونما (placebo)، استاندارد مراقبت یا ترانسفیوژن پلاکت) اختصاص یافتند. ما افرادی را که تحت شیمی‌درمانی شدید یا پیوند سلول‌های بنیادی قرار داشتند، از مطالعه خارج کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را غربالگری، داده‌ها را استخراج و کیفیت کارآزمایی را ارزیابی کردند. ما خلاصه خطرات نسبی (RRs) را برای پیامدهای دو حالتی تخمین زدیم. برای پیامدهای پیوسته برنامه‌ریزی کردیم که از تفاوت میانگین (MD) استفاده کنیم. کلیه خلاصه معیارها با 95% فاصله اطمینان (CI) ارائه شد.
ما نتوانستیم متاآنالیز شبکه‌ای را انجام دهیم زیرا مطالعات وارد شده تفاوت‌های مهمی در شدت پایه بیماری شرکت‌کنندگان و در تعداد شرکت‌کنندگان تحت شیمی‌درمانی داشتند. این مساله نگرانی‌های مهمی را راجع به امکان‌پذیر بودن فرضیه انتقال در مجموعه داده‌های نهایی ایجاد کرد و به دلیل تعداد اندک کارآزمایی‌ها در هر مقایسه، نتوانستیم از نظر آماری میزان انتقال را ارزیابی کنیم. بنابراین، ما فقط توانستیم متاآنالیزهای جفتی مستقیم را از مداخلات وارد شده انجام دهیم.
ما از مدل اثرات تصادفی برای متاآنالیزها استفاده کردیم. ناهمگونی آماری را با استفاده از آماره I2 و 95% CI آن ارزیابی کردیم. خطر سوگیری (bias) هر مطالعه وارد شده با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین ارزیابی شد. کیفیت شواهد با استفاده از روش‌های GRADE بررسی شد.
ما هفت کارآزمایی تکمیل شده (472 شرکت‌کننده) و چهار کارآزمایی در حال انجام (در حال ورود 837 شرکت‌کننده) را شناسایی کردیم که قرار است تا دسامبر 2020 به اتمام برسند. از هفت کارآزمایی تکمیل شده، پنج کارآزمایی (456 شرکت‌کننده) یک تقلید کننده TPO را در مقابل دارونما (چهار کارآزمایی romiplostim، و یک کارآزمایی eltrombopag)، یک کارآزمایی (هشت شرکت‌کننده) DDAVP را با دارونما و یک کارآزمایی (هشت شرکت‌کننده) ترانکسامیک اسید را با دارونما مقایسه کردند. در کارآزمایی DDAVP، تنها پیامد گزارش شده زمان خونریزی بود. در کارآزمایی ترانکسامیک اسید، نواقص روش‌شناسی وجود داشت و تعاریف خونریزی تحت سوگیری قابل توجهی قرار داشتند. در نتیجه، این کارآزمایی‌ها نتوانستند در سنتز کمّی (quantitative synthesis) ترکیب شوند. هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای در رابطه با بررسی جایگزینی با پلاکت مصنوعی، پلاسمای فاقد پلاکت، کنسانتره فیبرینوژن، rFVIIa؛ rFXIII؛ rIL6 یا rIL11، شناسایی نشد.
ما پنج کارآزمایی تقلید کننده‌های TPO را که در این مرور وارد شدند، با خطر بالای سوگیری ارزیابی کردیم، زیرا کارآزمایی‌ها توسط تولید کنندگان آنها حمایت مالی شده و نویسندگان دارای سهام مالی در کمپانی‌های حمایت کننده بودند.
کیفیت GRADE شواهد در طول پیامدهای متفاوت، بسیار پائین تا متوسط بود.
شواهد کافی برای تشخیص تفاوت در تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به حداقل یک اپیزود خونریزی، بین تقلید کننده‌های TPO و دارونما وجود نداشت (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.31، چهار کارآزمایی، 206 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین).
شواهد کافی برای یافتن تفاوت در خطر خونریزی تهدید کننده زندگی بین افراد تحت درمان با یک تقلید کننده TPO و دارونما دیده نشد (RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.04 تا 2.26، یک کارآزمایی، 39 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین).
شواهد کافی برای تشخیص تفاوت در خطر مورتالیتی به هر علتی بین افراد تحت درمان با یک تقلید کننده TPO و دارونما وجود نداشت (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.52 تا 1.05، پنج کارآزمایی، 456 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بسیار پائین).
کاهش معنی‌داری در تعداد شرکت‌کنندگان دریافت کننده ترانسفیوژن پلاکت بین افراد تحت درمان با تقلید کننده‌های TPO و دارونما به دست آمد (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.61 تا 0.95، چهار کارآزمایی، 206 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط).
هیچ شواهدی از تفاوت در بروز واکنش‌های ترانسفیوژن بین افراد تحت درمان با تقلید کننده‌های TPO و دارونما مشاهده نشد (pOR: 0.06؛ 95% CI؛ 0.00 تا 3.44، یک کارآزمایی، 98 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بسیار پائین).
هیچ شواهدی از تفاوت در حوادث ترومبوآمبولی بین تقلید کننده‌های TPO و دارونما وجود نداشت (RR: 1.41؛ 95% CI؛ 0.39 تا 5.01، پنج کارآزمایی، 456 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بسیار پائین).
هیچ شواهدی از تفاوت در واکنش‌های دارویی بین تقلید کننده‌های TPO و دارونما به دست نیامد (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.51، پنج کارآزمایی، 455 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین).
هیچ کارآزمایی‌ای تعداد روزهای خونریزی به ازای هر شرکت‌کننده، اپیزودهای ترانسفیوژن پلاکت، میانگین ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون به ازای هر شرکت‌کننده، اپیزودهای ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون، عفونت‌های منتقل شده از ترانسفیوژن، تشکیل آنتی‌بادی‌های ضد-پلاکت یا مقاومت پلاکتی را گزارش نکرد.
برای نشان دادن کاهش در وقایع خونریزی از 26 مورد در هر 100 نفر به 16 مورد در هر 100 شرکت‌کننده، یک مطالعه نیاز به جذب 514 شرکت‌کننده (قدرت 80%، اهمیت 5%) دارد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.