صرع مقاوم به دارو چیست؟
صرع نوعی بیماری مغزی است که در آن فعالیت الکتریکی شدیدی در مغز بطور ناگهانی رخ می‌دهد و باعث می‌شود پیام‌های مغزی با هم تداخل پیدا کنند، در نتیجه تشنج ایجاد شود. تشنج‌ها از راه‌های مختلفی بر افراد تأثیر می‌گذارند: ممکن است باعث ایجاد حس‌ها، حرکات یا احساسات غیرمعمول، از دست دادن آگاهی، سقوط، سفتی یا حرکات پرشی ناگهانی (jerking) شود. حملات صرعی می‌توانند به‌طور مکرر و بدون هیچگونه محرکی رخ دهند. تشنج‌ها در هر زمان و در هر مکانی اتفاق می‌افتند؛ آنها ممکن است ناگهانی بروز کنند و ممکن است به کرات، رخ دهند.
درمان‌های صرع، معمولا متمرکز بر متوقف کردن یا کاهش تعداد تشنج‌ها در فرد، با کمترین عوارض جانبی ممکن، است. اکثر تشنج‌ها با استفاده از فقط یک داروی ضدصرع کنترل می‌شوند. اما صرع در بعضی افراد به درمان پاسخ نمی‌دهد (صرع مقاوم به دارو) و بیماران ممکن است برای کنترل تشنج به بیش از یک دارو نیاز داشته باشند. صرع مقاوم به دارو بیشتر با بروز تشنج در یک ناحیه از مغز (صرع کانونی (focal epilepsy)) مشخص می‌شود، تا آنکه کل ناحیه خارجی مغز (صرع جنرالیزه (generalised epilepsy)) درگیر شود.
چرا این مرور را انجام دادیم
روفینامید (rufinamide) یک داروی ضدصرع است. این دارو همراه با دیگر داروهای ضدصرع به عنوان درمان «کمکی (add-on)» برای مدیریت صرع کانونی در بزرگسالان و نوجوانان تجویز می‌شود.
ما می‌خواستیم بدانیم که روفینامید کمکی برای درمان صرع مقاوم به دارو چقدر خوب عمل می‌کند، از جمله مزایای بالقوه و هر گونه اثرات ناخواسته درمان.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که استفاده از روفینامید را به عنوان درمان کمکی در مدیریت صرع مقاوم به دارو بررسی کردند.
ما به دنبال مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده بودیم، که در آنها برای درمان‌هایی که افراد دریافت می‌کنند، به صورت تصادفی تصمیم‌گیری می‌شود؛ زیرا این مطالعات اغلب قابل اعتمادترین شواهد را درباره تاثیرات یک درمان ارائه می‌دهند. ما شواهد پیدا شده را با بررسی چگونگی انجام مطالعات، حجم نمونه‌های مطالعه، و میزان سازگاری یافته‌های مطالعه، ارزیابی کردیم.
تاریخ جست‌وجو: شواهدی را که تا 20 فوریه 2020 منتشر شدند، وارد کردیم.
آنچه ما پیدا کردیم
ما شش مطالعه را روی 1759 نفر (4 تا 80 سال) پیدا کردیم. چهار مطالعه شامل افراد مبتلا به تشنج‌های کانونی و دو مطالعه شامل کودکان مبتلا به سندرم لنوکس-گستو (Lennox-Gastaut) (نوعی صرع که کودکان را درگیر می‌کند) بود. آنها مطالعات کوتاه‌مدتی بودند: درمان‌ها حداکثر 96 روز طول کشیدند، و ارزیابی‌ها 3 تا 6 ماه پس از آن ادامه یافتند.
مطالعات انجام شده درمان کمکی روفینامید را در مقایسه با درمان کمکی ساختگی (دارونما (placebo)) ارزیابی کردند. دوزهای روفینامید در مطالعات از 200 میلی‌گرم تا 3200 میلی‌گرم در روز متغیر بود.
هدف مورد نظر ما، تعداد تشنج‌هایی بود که افراد داشتند. ما همچنین می‌خواستیم دریابیم که افزودن روفینامید، تاثیری بر تعداد و انواع اثرات ناخواسته دارد یا خیر.
نتایج مرور ما چه هستند؟
افزودن روفینامید به داروی ضدصرع دیگر، احتمالا تعداد دفعات وقوع حملات تشنجی را بیش از دارونمای کمکی کاهش داد (6 مطالعه). روفینامید کمکی، احتمال دستیابی بیمار را به وضعیت بدون تشنج، بیش از دارونمای افزودنی افزایش داد، اگرچه فقط یک مطالعه این مورد را اندازه‌گیری کرد.
در مقایسه با افرادی که درمان خود را با دارونمای کمکی قطع کردند، افراد بیشتری مصرف روفینامید کمکی را متوقف کردند (به دلیل اثرات ناخواسته یا به هر دلیل دیگری) (6 مطالعه). اثرات ناخواسته در افرادی که روفینامید کمکی دریافت کردند، در مقایسه با دارونمای کمکی، احتمالا بیشتر بود. اثرات ناخواسته گزارش شده عبارت بودند از: احساس سرگیجه (3 مطالعه)، احساس خستگی (3 مطالعه)، احساس تهوع (3 مطالعه)، سردرد (3 مطالعه)، احساس خواب‌آلودگی یا خواب‌آلوده بودن (6 مطالعه)، استفراغ (4 مطالعه) و دوبینی (3 مطالعه).
این نتایج تا چه حد قابل اطمینان هستند؟
ما نسبت به یافته‌های خود در مورد تأثیرات روفینامید کمکی بر تعداد تشنج‌ها در افراد، و بر برخی از اثرات ناخواسته دیده شده (سرگیجه، خواب‌آلودگی، سردرد، خستگی و احساس بیماری)، اطمینان نسبتا کمی داریم. در صورت در دسترس قرار گرفتن شواهد بیشتر، این نتایج ممکن است تغییر کنند.
نسبت به عوارض جانبی استفراغ و دوبینی که با افزودن روفینامید مشاهده می‌شود، اطمینان کمی داریم، زیرا نتایج این اثرات به‌طور گسترده‌ای متفاوت هستند. اگر شواهد بیشتری در دسترس قرار گیرند، احتمالا این نتایج تغییر می‌کنند.
تمامی مطالعات توسط یک شرکت دارویی که روفینامید را تولید می‌کند، انجام گرفت یا حمایت مالی شد: این موضوع ممکن است بر نحوه طراحی، اجرا و گزارش مطالعه، تأثیر داشته باشد. یک مطالعه طراحی مطالعه خود را کامل گزارش نکرد.
نتیجه‌گیری‌‌ها
افزودن روفینامید به داروی ضدصرع احتمال وقوع تشنج را بیشتر از دارونما کاهش می‌دهد، اما می‌تواند اثرات ناخواسته بیشتری ایجاد کند (در کوتاه‌مدت)؛ افراد بیشتری درمان کمکی روفینامید را متوقف کردند.
برای افراد مبتلا به صرع کانونی مقاوم به دارو، روفینامید هنگامی که به عنوان یک درمان کمکی استفاده می‌شود، در کاهش فراوانی تشنج موثر است. با این حال، کارآزمایی‌های مرور شده مدت زمان نسبتا کوتاهی داشته و هیچ شواهدی را در مورد استفاده طولانی‌مدت از روفینامید ارائه نکردند. در کوتاه‌مدت، روفینامید به عنوان یک درمان کمکی با چندین عارضه جانبی همراه بود. این مرور بر استفاده از روفینامید در صرع کانونی مقاوم به دارو متمرکز بود، و نمی‌توان نتایج آن را به درمان کمکی برای صرع جنرالیزه تعمیم داد. به همین ترتیب، نمی‌توان هیچ استنباطی را در مورد اثرات روفینامید هنگام تجویز آن به صورت مونوتراپی انجام داد.
صرع نوعی اختلال سیستم عصبی مرکزی (اختلال نورولوژیکی) است. حملات صرعی، نتیجه فعالیت الکتریکی بیش از حد و غیرطبیعی سلول‌های عصبی کورتیکال در مغز است. با وجود تولید بیش از 10 داروی ضدصرع (antiepileptic drug; AED) جدید از اوایل دهه 2000، تقریبا یک-سوم افراد مبتلا به صرع در برابر دارودرمانی مقاومت نشان می‌دهند، و اغلب نیاز به درمان با ترکیبی از AEDها دارند. در این مرور، شواهد موجود را در مورد روفینامید (rufinamide)، یک داروی ضد-تشنج جدید، خلاصه کردیم، که، به عنوان یک مشتق تریازول (triazole)، از نظر ساختاری هیچ ارتباطی با داروهای ضد-تشنجی ندارد که در حال حاضر به عنوان درمان کمکی برای صرع مقاوم به دارو استفاده می‌شوند. در ژانویه 2009، روفینامید توسط اداره غذا و داروی ایالات متحده برای درمان کودکان چهار سال به بالا و مبتلا به سندرم لنوکس-گستو (Lennox-Gastaut) مورد تأیید قرار گرفت. همچنین به عنوان یک درمان کمکی برای بزرگسالان و نوجوانان مبتلا به تشنج‌های کانونی تأیید شده است.
این یک نسخه به‌روز‌شده از مرور اصلی کاکرین است که در سال 2018 منتشر شد.
بررسی اثربخشی و تحمل‌پذیری روفینامید، هنگام استفاده از آن به‌عنوان درمان کمکی، در مدیریت افراد مبتلا به صرع کانونی مقاوم به دارو.
ما هیچگونه محدودیتی را از نظر زبان مطالعه اعمال نکردیم. همچنین برای یافتن مطالعات منتشر نشده مرتبط با موضوع، با تولید کنندگان روفینامید و نویسندگان در این حوزه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، دوسو-کور، با کنترل دارونما (placebo)، از روفینامید کمکی، که افراد (از هر سن و جنس) مبتلا به صرع مقاوم به دارو را وارد کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، کارآزمایی‌ها را برای ورود انتخاب و داده‌های مرتبط را استخراج کردند. ما پیامدهای زیر را ارزیابی کردیم: کاهش 50% یا بیشتر در فراوانی تشنج (پیامدهای اولیه)؛ دستیابی به وضعیت عدم تشنج؛ خروج از درمان؛ و عوارض جانبی (پیامدهای ثانویه). تجزیه‌وتحلیل‌های اولیه، عبارت بودند از قصد درمان (intention-to-treat; ITT)، و خلاصه‌ای را از خطرات نسبی (RRs) با 95% فاصله اطمینان (95% CIs) ارائه کردیم. ما دوز-پاسخ را در مدل‌های رگرسیون ارزیابی کردیم. ارزیابی «خطر سوگیری (bias)» را برای هر مطالعه وارد شده با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین انجام دادیم و قطعیت کلی شواهد با استفاده از رویکرد GRADE ارزیابی شدند.
این مرور شش کارآزمایی را وارد کرد، که 1759 شرکت‌کننده را به کار گرفتند. چهار کارآزمایی (1563 شرکت‌کننده) شامل بیماران مبتلا به تشنج کانونی کنترل نشده بودند. دو کارآزمایی (196 شرکت‌کننده) افراد مبتلا به سندرم لنوکس-گستو را بررسی کردند. به‌طور کلی، سن بزرگسالان از 18 تا 80 سال و سن کودکان از 4 تا 16 سال بود. فازهای خط پایه بین 28 تا 56 روز و مراحل دوسو-کور بین 84 تا 96 روز متغیر بودند. پنج مورد از شش کارآزمایی وارد شده، روش‌های کافی را برای پنهان‌سازی تصادفی سازی توصیف کردند، و فقط سه کارآزمایی، کورسازی کافی را شرح دادند. تمام آنالیزها توسط ITT انجام شدند. به‌طور کلی، پنج مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشته، و یک مطالعه، به دلیل عدم وجود اطلاعات در مورد طراحی مطالعه، خطر نامشخص سوگیری داشتند. همه کارآزمایی‌ها توسط تولید کننده روفینامید حمایت مالی شدند و بنابراین در معرض خطر بالایی از سوگیری مالی (funding) قرار داشتند.
RR کلی برای کاهش 50% یا بیشتر در فراوانی تشنج، معادل 1.79 (95% CI؛ 1.44 تا 2.22؛ 6 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، 1759 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) بود، که نشان می‌دهد روفینامید (به علاوه AED معمول)، زمانی که به درمان با AEDهای معمول در افراد مبتلا به صرع فوکال مقاوم به دارو افزوده می‌شود، اثربخشی بسیار بیشتری نسبت به دارونما (به علاوه AED معمول) در کاهش فراوانی تشنج تا حداقل به میزان 50% دارد. داده‌های به دست آمده از فقط یک مطالعه (73 شرکت‌کننده) وضعیت عاری از تشنج را گزارش کردند: RR:1.32؛ 95% CI؛ 0.36 تا 4.86؛ یک RCT؛ 73 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط. RR کلی برای خروج از گروه درمان (به هر دلیلی و به دلیل AED) معادل 1.83 (95% CI؛ 1.45 تا 2.31؛ 6 RCT؛ 1759 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) گزارش شد، که نشان می‌دهد بیماران دریافت کننده روفینامید به‌طور قابل توجهی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما از گروه درمانی خود خارج می‌شوند. بیشتر عوارض جانبی با احتمال بیشتری در گروه تحت درمان با روفینامید رخ دادند. عوارض جانبی که بیشتر با روفینامید همراه بودند، سردرد، سرگیجه، خواب‌آلودگی، استفراغ، حالت تهوع، خستگی، و دوبینی هستند. RRها برای این عوارض جانبی به شرح زیر گزارش شدند: سردرد 1.36 (95% Cl؛ 1.08 تا 1.69؛ 3 RCT؛ 1228 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ سرگیجه 2.52 (95% Cl؛ 1.90 تا 3.34؛ 3 RCT؛ 1295 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ خواب‌آلودگی 1.94 (95% Cl؛ 1.44 تا 2.61؛ 6 RCT؛ 1759 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ استفراغ 2.95 (95% Cl؛ 1.80 تا 4.82؛ 4 RCT؛ 777 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ حالت تهوع 1.87 (95% Cl؛ 1.33 تا 2.64؛ 3 RCT؛ 1295 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ خستگی 1.46 (95% Cl؛ 1.08 تا 1.97؛ 3 RCT؛ 1295 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ و دوبینی 4.60 (95% Cl؛ 2.53 تا 8.38؛ 3 RCT؛ 1295 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ ناهمگونی مهمی میان مطالعات برای هیچ یک از پیامدها یافت نشد. به‌طور کلی، به دلیل CIهای گسترده و احتمال بالقوه سوگیری موجود در برخی مطالعات که در تجزیهوتحلیل شرکت داده شدند، شواهد را با قطعیت متوسط تا پائین ارزیابی کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.