سوال مطالعه مروری
مزایا و آسیب‌های شیمی‌درمانی بر پایه داروی جمسیتابین (gemcitabine-based chemotherapy) در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله یا شیمی‌درمانی بر پایه داروی جمسیتابین در برابر شیمی‌درمانی بدون جمسیتابین در افراد مبتلا به سرطان پیشرفته مجرای صفراوی چه هستند؟
پیشینه
سرطان مجرای صفراوی (شروع از مجرای صفراوی) یک تومور بدخیم غیر-معمول است. در اکثر افراد، سرطان مجرای صفراوی در مرحله پیشرفته تشخیص داده می‌شود. برای این دسته از افراد، گزینه‌های درمان شامل داروها (شیمی‌درمانی) است. جمسیتابین داروی مورد استفاده برای درمان انواع خاصی از تومورهای سرطانی، از جمله سرطان پیشرفته مجرای صفراوی است. یک داروی فعال شیمی‌درمانی است، و در ترکیب با سیس‌پلاتین (cisplatin)، به عنوان یک درمان استاندارد پذیرفته شده برای این بیماری بوده است.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان مرور، مقالات پزشکی منتشر شده را برای روشن ساختن نقش جمسیتابین (تجویز به صورت تزریق به داخل ورید) در مقایسه با دارونما (یک ماده یا شکل دارویی غیر-فعال که به عنوان مداخله کنترل کننده در آزمایش استفاده می‌شود)، یا عدم مداخله، یا با ترکیب شیمی‌درمانی بدون جمسیتابین در درمان افراد مبتلا به سرطان پیشرفته مجرای صفراوی جست‌وجو کردند. نویسندگان مرور به بررسی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای پرداختند که در آنها افراد به‌طور تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمان اختصاص داده شدند، تا تجزیه‌و‌تحلیل‌های آماری را برای نتیجه‌گیری‌های مربوط به مداخله انجام دهند. شواهد تا جون 2017 به‌روز است.
نتایج کلیدی
نویسندگان مرور هفت کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را یافتند و همه آنها را در معرض خطر سوگیری (bias) بالا قضاوت کردند. این کارآزمایی‌ها 600 فرد مبتلا به سرطان پیشرفته مجرای صفراوی را تصادفی‌سازی کردند. اکثر این کارآزمایی‌ها نشان دادند که از لحاظ مزایا یا آسیب‌ها بین رژیم‌های ترکیب شیمی‌درمانی حاوی جمسیتابین در مقایسه با شیمی‌درمانی بدون جمسیتابین تفاوت‌های قابل توجهی وجود ندارد. فقط یک کارآزمایی که به مقایسه جمسیتابین به همراه سیس‌پلاتین در برابر S-1 به همراه سیس‌پلاتین پرداخت، نشان داد که رژیم‌های حاوی جمسیتابین ممکن است مرگ‌ومیر را کاهش دهند. نویسندگان مرور، سه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده در حال انجام را شناسایی کردند.
تا جایی که اطلاعات مربوط به بودجه فراهم شد، دو مورد از هفت کارآزمایی توسط صنعت داروسازی حمایت شدند، سه کارآزمایی از طرف صنعت حمایت نشدند و دو کارآزمایی دیگر اطلاعات مربوط به بودجه را ارائه ندادند.
کیفیت شواهد و نتیجه‌گیری‌ها
شواهد به دست آمده از هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی شده با کیفیت پائین برای نشان دادن اینکه ترکیبات حاوی جمسیتابین برای افراد مبتلا به سرطان پیشرفته مجاری صفراوی، بهتر از ترکیبات بدون جمسیتابین هستند یا خیر، ناکافی بود. علاوه بر این، ترکیبات مبتنی بر جمسیتابین، افزایش حوادث جانبی غیر-جدی را، به ویژه سمیت‌های هماتولوژیکی (آسیب به خون و بافت‌های بدن) نشان دادند. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری مورد نیاز هستند.
در بزرگسالان مبتلا به کارسینومای پیشرفته مجاری صفراوی، تاثیرات جمسیتابین یا شیمی‌درمانی بر پایه داروی جمسیتابین بر مرگ‌ومیر و پاسخ کلی در مقایسه با طیفی از کنترل کننده‌های غیر-فعال یا فعال نامطمئن هستند. قطعیت بسیار پائین شواهد به دلیل خطر سوگیری، کمبود اطلاعات در تجزیهوتحلیل و در نتیجه عدم دقت بالا و احتمال سوگیری انتشار است. فواصل اطمینان، نمی‌تواند مزایای معنی‌دار یا عدم تاثیر جمسیتابین را در تمام مقایسه‌ها منتفی بداند، به جز یک مورد مرگ‌ومیر در جایی که جمسیتابین به همراه سیس‌پلاتین با S-1 به همراه سیس‌پلاتین مقایسه می‌شود. رژیم‌های مبتنی بر جمسیتابین افزایش حوادث جانبی غیر-جدی (به ویژه سمیت‌های هماتولوژیک) را نشان دادند. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتر برای بررسی بیشتر گزینه‌های درمانی برای بزرگسالان مبتلا به کارسینومای پیشرفته مجاری صفراوی ضروری هستند.
سرطان‌های مجرای صفراوی گروهی از تومورهای بدخیم ناهمگون نادر هستند. این تومورها عبارتند از کلانژیوکارسینومای داخل و خارج کبد (intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinomas)، کارسینومای کیسه صفرا (gallbladder carcinomas) و کارسینومای آمپولاری (ampullary carcinomas). جراحی یک روش درمانی مطلوب است که منجر به بقای طولانی‌مدت در افراد مبتلا به کارسینومای مجرای صفراوی قابل برداشت می‌شود. متاسفانه، اکثر افراد مبتلا به کارسینومای مجاری صفراوی، مبتلا به بیماری پیشرفته موضعی یا متاستاتیک غیر-قابل جراحی هستند و فقط برای شیمی‌درمانی تسکین دهنده یا مراقبت حمایتی مناسب هستند.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های تزریق داخل وریدی مونوتراپی جمسیتابین (gemcitabine monotherapy) یا شیمی‌درمانی با پایه داروی جمسیتابین در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله، یا سایر روش‌های درمانی (به استثنای جمسیتابین) در بزرگسالان مبتلا به کارسینومای پیشرفته مجاری صفراوی.
ما جست‌وجوهای الکترونیکی را در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS؛ Science Citation Index Expanded و نمايه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌های علمی تا جون 2017 انجام دادیم. برای یافتن مقالات مرتبط بیشتر، فهرست منابع مطالعات اصلی اولیه را نیز کنترل کرده و مقالات را به صورت دستی مرور کردیم (ارجاعات متقابل).
مطالعات واجد شرایط شامل کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، بدون در نظر گرفتن وضعیت زبان یا انتشار، که به مقایسه تجویز داخل وریدی مونوتراپی جمسیتابین یا ترکیبی با پایه جمسیتابین با دارونما، عدم مداخله یا درمان‌هایی غیر از جمسیتابین پرداختند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. خطرات سوگیری (bias) کارآزمایی‌های وارد شده را با استفاده از تعاریف دامنه‌های خطر از پیش تعریف شده ارزیابی کردیم و نتایج مرور را در ترکیب با کیفیت روش‌شناسی کارآزمایی‌ها با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارائه کردیم.
هفت کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با 600 شرکت‌کننده وارد کردیم که منتشر شده بودند. همه کارآزمایی‌های وارد شده در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند، و ما شواهد را با کیفیت بسیار پائین ارزیابی کردیم. مداخلات هم‌زمان در سه کارآزمایی به یک اندازه بودند (جمسیتابین به همراه S-1 (ترکیبی از تگافور (tegafur)، جیمراسیل (gimeracil)، و اوتراسیل (oteracil)) در برابر مونوتراپی S-1؛ جمسیتابین به همراه S-1 در برابر مونوتراپی جمسیتابین در برابر مونوتراپی S-1؛ و جمسیتابین به همراه واندتانیب (vandetanib) در برابر جمسیتابین به همراه دارونما در برابر مونوتراپی واندتانیب)، در حالی که چهار کارآزمایی به مقایسه جمسیتابین به همراه سیس‌پلاتین (cisplatin) در برابر S-1 به همراه سیس‌پلاتین؛ جمسیتابین به همراه میتومایسین C (یا mitomycin C) در برابر کاپسیتابین (capecitabine) به همراه میتومایسین C؛ جمسیتابین به همراه اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin) در برابر شیمی‌درمانی پرتودرمانی (chemoradiotherapy)؛ و جمسیتابین به همراه اگزالی‌پلاتین در برابر فلوئورواوراسیل-5 (5‐fluorouracil) به همراه فولینیک اسید (folinic acid) در برابر بهترین مراقبت حمایتی پرداختند. هفت کارآزمایی در هند، ژاپن، فرانسه، چین، اتریش، کره جنوبی و ایتالیا انجام شد. میانه سن شرکت‌کنندگان در این هفت کارآزمایی بین 50 تا 60 سال بود، و نسبت مرد/زن در اکثر کارآزمایی‌ها قابل مقایسه بود. بر اساس این هفت کارآزمایی، ما هشت مقایسه انجام دادیم. ما نتوانستیم تمام تجزیه‌و‌تحلیل‌های برنامه‌ریزی شده را در تمام مقایسه‌ها انجام دهیم زیرا داده‌ها کافی نبودند.
جمسیتابین در برابر واندتانیب
یک کارآزمایی با سه بازو به مقایسه جمسیتابین در برابر واندتانیب در برابر ترکیب هر دو دارو با هم پرداخت. این کارآزمایی هیچ داده‌ای را برای مرگ‌ومیر، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، یا پیامدهای پیشرفت تومور گزارش نکرد. خطر بالای حوادث جانبی جدی، کم‌خونی، و نرخ پاسخ کلی را به صورت شواهد با قطعیت بسیار پائین رتبه‌بندی کردیم.
جمسیتابین به همراه سیس‌پلاتین در برابر S-1 به همراه سیس‌پلاتین
از یک کارآزمایی با 96 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین یافتیم که نشان می‌دهند جمسیتابین می‌تواند خطر مرگ‌ومیر را در یک سال در زمان استفاده به همراه سیس‌پلاتین در برابر S-1 به همراه سیس‌پلاتین کاهش دهد (خطر نسبی (RR): 0.76؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.58 تا 0.98؛ 0.04 = P؛ 96 شرکت‌کننده). این کارآزمایی داده‌های مربوط به حوادث جانبی جدی، کیفیت زندگی یا پیامدهای پاسخ تومور را گزارش نکرد. شواهد با قطعیت بسیار پائین وجود دارد که نشان می‌دهد ترکیب جمسیتابین به همراه سیس‌پلاتین منجر به افزایش خطر ترومبوسیتوپنی درجه بالا در مقایسه با ترکیب S-1 به همراه سیس‌پلاتین می‌شود (RR: 5.28؛ 95% CI؛ 1.23 تا 22.55؛ 0.02 = P؛ 96 شرکت‌کننده).
جمسیتابین به همراه S-1 در برابر S-1
در دو کارآزمایی با 151 شرکت‌کننده، هیچ تفاوتی را بین دو گروه از لحاظ خطر مرگ‌ومیر در یک سال یا خطر حوادث جانبی جدی نیافتیم. ترکیب جمسیتابین به همراه S-1 با نرخ پاسخ کلی بالاتری نسبت به S-1 به تنهایی همراه بود (RR: 2.46؛ 95% CI؛ 1.27 تا 4.75؛ 0.007 = P؛ 140 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = 0%؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ کدام از این کارآزمایی‌ها داده‌ای را در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا زمان تا پیشرفت تومور گزارش نکردند.
جمسیتابین به همراه اگزالی‌پلاتین در برابر فلوروراسیل-5 به همراه فولینیک اسید در برابر بهترین مراقبت حمایتی
یک کارآزمایی با سه بازو به مقایسه جمسیتابین به همراه اگزالی‌پلاتین در برابر فلوروراسیل-5 به همراه فولینیک اسید در برابر بهترین مراقبت حمایتی پرداخت. این کارآزمایی هیچ داده‌ای را برای حوادث جانبی جدی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، یا پیشرفت تومور گزارش نکرد. قطعیت شواهد مربوط به مورتالیتی و نرخ پاسخ کلی را بسیار پائین ارزیابی کردیم.
جمسیتابین به همراه اگزالی‌پلاتین در برابر فلوروراسیل-5 به همراه سیس‌پلاتین به همراه پرتودرمانی
یک کارآزمایی با 34 شرکت‌کننده، جمسیتابین را به همراه اگزالی‌پلاتین در برابر فلوروراسیل-5 به همراه سیس‌پلاتین به همراه پرتودرمانی مقایسه کرد. این کارآزمایی هیچ داده‌ای را برای پیامدهای کیفیت زندگی، نرخ پاسخ کلی، یا پیشرفت تومور گزارش نکرد. قطعیت شواهد مربوط به مورتالیتی و حوادث جانبی جدی را بسیار پائین ارزیابی کردیم.
جمسیتابین به همراه میتومایسین C در برابر کاپسیتابین به همراه میتومایسین C
یک کارآزمایی با 51 شرکت‌کننده، جمسیتابین را به همراه میتومایسین C در برابر کاپسیتابین به همراه میتومایسین C مقایسه کرد. این کارآزمایی هیچ داده‌ای را برای حوادث جانبی جدی، کیفیت زندگی، یا پیشرفت تومور گزارش نکرد. قطعیت شواهد مربوط به مرگ‌ومیر و نرخ پاسخ کلی و ترومبوسیتوپنی را بسیار پائین ارزیابی کردیم.
هم‌چنین سه کارآزمایی در حال انجام یافتیم که به ارزیابی پیامدهای مطلوب مرور ما پرداخت، ما می‌توانیم در نسخه‌های به‌روز آینده از آن استفاده کنیم.
سوگیری برای سودآوری (For‐profit bias): در دو کارآزمایی (به علت دریافت حمایت از صنعت) خطر بالای سوگیری برای سودآوری وجود داشت، در حالی که در سه کارآزمایی دیگر خطر پائین سوگیری برای سودآوری وجود داشت؛ و این خطر در دو کارآزمایی نامشخص بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.