سوال مطالعه مروری
سرطان کلیه (kidney cancer) زمانی که متاستاز آن به سایر اندام‌های بدن تشخیص داده می‌شود، به ندرت قابل درمان است. عوامل هدفمند در حال حاضر به عنوان درمان استاندارد برای سرطان پیشرفته کلیه که به سایر اندام‌های بدن تسری پیدا کرده، به حساب می‌آیند. این مرور به بررسی مطالعات بالینی می‌پردازد که به طور مستقیم به مقایسه ایمونوتراپی‌ها (immunotherapies) یا روشهای درمانی ترکیبی با درمان‌های استاندارد کنونی پرداخته بودند.
پیشینه
پیش از استفاده از عوامل هدفمند، داروهایی که پاسخ ایمنی را علیه سرطان به روش غیر-اختصاصی (ایمونوتراپی‌ها) تقویت می‌کردند، متداول‌ترین روشهای درمانی در افراد مبتلا به سرطان کلیه بودند که بیماری در آنها به سایر اندام‌ها تسری پیدا کرده بود. عوامل ایمونوتراپی جدیدتر، شامل واکسن‌ها، و عواملی شناخته شده با عنوان «مهار کننده‌های چک‌پوینت» (checkpoint inhibitors) به منظور هدف‌گیری اختصاصی سیستم ایمنی بدن و ایجاد توان تشخیص و حمله به سلول‌های سرطانی به طور اختصاصی‌تر توسعه یافته‌اند. در این مرور، ما تمامی انواع ایمونوتراپی یا روشهای درمان ترکیبی را از طریق مقایسه آن با روشهای درمانی استاندارد کنونی، ارزیابی کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
یک جست‌وجوی سیستماتیک تا پایان اکتبر 2016 منجر به شناسایی هشت مطالعه‌ای شد که به بررسی چهار نوع مختلف از ایمونوتراپی بین 4732 فرد پرداخته بودند. مطالعات فقط در صورتی وارد مرور می‌شدند که بیماران مشارکت داده شده در آنها به صورت تصادفی تحت نوع خاصی از ایمونوتراپی مورد نظر این مرور یا یک نوع روش درمانی هدفمند استاندارد شده قرار گرفته بودند. یک مطالعه از طریق یک نهاد عمومی تامین مالی شده بود، در حالی که سایر مطالعات از سوی شرکت‌های دارویی حمایت شده بودند.
شرکت‌کنندگان در مطالعات به طور کلی نماینده افراد مبتلا به سرطان پیشرفته کلیه بودند. اکثر افراد پیش از شروع درمان توده سرطانی موجود را در کلیه‌شان برداشته بودند. ما مطالعات صورت گرفته را روی افرادی که پیش‌تر داروی استاندارد دریافت کرده بودند (821 شرکت‌کننده) با افرادی که این دارو را دریافت نکرده بودند (3911 شرکت‌کننده) مقایسه کردیم. تمامی مطالعات پیامد اصلی مورد نظر ما را گزارش کرده بودند، شانس بقای طولانی‌تر شامل بقا برای یک سال. هم‌چنین روی فراوانی عوارض جانبی جدی ناشی از درمان، کیفیت زندگی و تاخیر در پیشرفت بیماری تمرکز کردیم.
نتایج کلیدی
اینترفرون آلفا (Interferon-α) شایع‌ترین گزینه درمانی مورد استفاده، پیش از توسعه روشهای درمانی هدفمند بود. دو مطالعه شامل 1166 شرکت‌کننده اینترفرون آلفا به تنهایی (تک-درمانی) را با درمان استاندارد هدفمند مقایسه کرده بودند. اینترفرون آلفا احتمالا به لحاظ کیفیت در سطح نازل‌تری نسبت به درمان‌های هدفمند تست شده با عنوان سانیتینیب (sunitinib) و تمسیرولیموس (temsirolimus) قرار دارد. زمان سپری شده تا پیشرفت بیماری در بیماران درمان شده با تک-درمانی اینترفرون آلفا احتمالا کوتاه‌تر بود. آنها ممکن است کیفیت زندگی مشابهی داشته و قدری بیشتر دچار عوارض جانبی شدید ناشی از درمان شده باشند.
افزودن تمسیرولیموس به اینترفرون آلفا در مقایسه با تمسیرولیموس به تنهایی، شانس بقا را بهبود نمی‌دهد، اما ممکن است منجر به بروز عوارض جانبی جدی بیشتری شود (یک مطالعه).
دو مطالعه به مقایسه اینترفرون آلفا با ترکیبی از اینترفرون آلفا و بواسیزوماب (bevacizumab) میان 1381 شرکت‌کننده‌ای پرداخته بودند که پیش‌تر تحت درمان قرار نگرفته بودند. در افرادی که با اینترفرون آلفا به تنهایی درمان شده بودند نرخ مرگ‌ومیر قدری افزایش داشت و احتمالا بروز عوارض جانبی کمتر بود.
دو مطالعه واکسن‌ها را ارزیابی کرده بودند. واکسن‌ها ممکن است در افراد مبتلا به سرطان پیشرفته کلیه، منجر به بروز نرخ‌های مرگ‌ومیر و عوارض جانبی مشابهی شوند.
برای بیمارانی که پیش‌تر تحت درمان سیستمیک قرار گرفته بودند، یک مطالعه با نیولاماب (nivolumab)، یک مهار کننده چک‌پوینت، در مقایسه با روش درمانی استاندارد هدفمند، اورولیموس (everolimus)، میانگین بقا را تا پنج ماه افزایش داده بود. تاثیرات احتمالا با کیفیت زندگی بهتر و عوارض جانبی جدی کمتری همراه بود.
کیفیت شواهد
ما سطح اطمینان را به نتایج مطالعاتی که تجزیه‌وتحلیل کردیم، کاهش دادیم (شواهد با کیفیت متوسط یا پائین) به این دلیل که بیماران و پزشکان معالج آنها اغلب نسبت به درمان کورسازی نشده بودند و تعداد بیماران نسبتا کمی در آنها مشارکت کرده بودند.
شواهد با کیفیت متوسط نشان می‌دهد که تک-درمانی با IFN-α در مقایسه با روشهای درمانی استاندارد هدفمند به تنهایی، مورتالیتی را افزایش می‌دهد، در حالی که در صورت ترکیب IFN-α با روشهای درمانی استاندارد هدفمند هیچ تفاوتی وجود ندارد. شواهد با کیفیت پائین نشان می‌دهد که QoL در صورت درمان با IFN به تنهایی بدتر شده و بروز AEهای جدی در صورت استفاده از IFN به تنهایی یا به صورت ترکیبی افزایش می‌یابد. شواهد با کیفیت پائینی وجود دارد مبنی بر اینکه IFN-α به تنهایی مورتالیتی را افزایش می‌دهد اما شواهد با کیفیت متوسطی نیز وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از IFN-α به تنهایی در مقایسه با IFN-α به صورت ترکیب شده با بواسیزوماب، AE را کاهش می‌دهد. شواهد با کیفیت پائین نشان می‌دهد که هیچ تفاوتی بین IFN-α به صورت ترکیب شده با بواسیزوماب در مقایسه با سانیتینیب به لحاظ مورتالیتی و بروز AEهای جدی وجود ندارد. شواهد با کیفیت پائین نشان می‌دهد که هیچ تفاوتی بین درمان با استفاده از واکسن در مقایسه با روشهای درمان استاندارد هدفمند به لحاظ مورتالیتی و AEهای جدی وجود ندارد، در حالی که شواهد با کیفیت متوسط نشان می‌دهد که ایمونوتراپی‌های هدفمند مورتالیتی و AEها را کاهش داده و QoL را بهبود می‌بخشند.
از اواسط دهه 2000 میلادی، حوزه کارسینومای متاستاتیک سلول کلیوی (metastatic renal cell carcinoma; mRCC) با یک تغییر الگو (paradigm shift) از درمان غیر-اختصاصی با سیتوکین‌ها با گستره فعالیت بالا (non-specific therapy with broad-acting cytokines) به رژیم‌های اختصاصی (specific regimens) که به طور مستقیم سرطان، میکرومحیط تومور (tumour microenvironment)، یا هر دو را هدف‌گذاری می‌کند، مواجه شده است.
دستورالعمل‌های کنونی روشهای درمانی هدفمند را با عواملی از جمله سانیتینیب (sunitinib)، پازوپانیب (pazopanib) یا تمسیرولیموس (temsirolimus) (برای افراد با پیش‌آگهی (prognosis) ضعیف) به عنوان استاندارد درمانی برای درمان خط اول افراد مبتلا به mRCC توصیه کرده و به سیتوکین‌های غیر-اختصاصی به عنوان گزینه درمانی جایگزین برای بیماران انتخاب شده اشاره می‌کنند.
در نوامبر 2015، نیولاماب (nivolumab)، مهار کننده چک‌پوینت (checkpoint inhibitor) برای مقابله مستقیم با مرگ‌ومیر برنامه‌ریزی شده-1 (PD-1)، به عنوان اولین عامل اختصاصی ایمنی‌درمانی (specific immunotherapeutic agent) و درمان خط دوم (second-line therapy) در بیماران مبتلا به mRCC که پیش‌تر درمان شده بودند، مورد تایید قرار گرفت.
ارزیابی تاثیرات ایمونوتراپی به تنهایی یا به صورت ترکیبی با درمان‌های استاندارد هدفمند برای درمان کارسینومای متاستاتیک سلول کلیوی و درجه اثربخشی آنها در حداکثرسازی مزایای به دست آمده برای بیمار.
در نوامبر 2016، ما کتابخانه کاکرین, MEDLINE (Ovid)؛ ISI Web of Science و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام، را بدون اعمال هیچ گونه محدودیت زبانی، جست‌وجو کردیم. فهرست منابع را بررسی کرده و برای کسب اطلاعات بیشتر با کارشناس‌های حوزه مربوطه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و شبه-RCTها را با یا بدون کورسازی شامل افراد مبتلا به mRCC وارد مرور کردیم.
بر اساس پروتکل منتشر شده به گردآوری و تجزیه‌وتحلیل مطالعات پرداختیم. آمارهای خلاصه برای نقاط پایانی اولیه عبارت بودند از: خطرات نسبی (RRs) و تفاوت‌های میانگین (MD) با 95% فواصل اطمینان (CIs). کیفیت شواهد را با استفاده از متدولوژی درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزش‌گذاری کرده و کیفیت و اندازه تاثیرات قطعی (absolute) و نسبی (relative) هر یک از پیامدهای اولیه را در جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» خلاصه کردیم.
هشت مطالعه شامل 4732 شرکت‌کننده واجد شرایط و 13 مطالعه در حال انجام دیگر را شناسایی کردیم. مطالعات را به صورت مقایسه‌های به عمل آمده با روش درمانی استاندارد بر این اساس به عنوان درمان خط اول (پنج مقایسه) یا درمان خط دوم (یک مقایسه) برای mRCC دسته‌بندی کردیم.
تک-درمانی با اینترفرون آلفا (interferon (IFN)-α monotherapy) احتمالا در مقایسه با روشهای درمانی استاندارد هدفمند با تمسیرولیموس یا سانیتینیب، مورتالیتی کلی یک سال را افزایش داده (RR: 1.30؛ 95% CI؛ 1.13 تا 1.51؛ 2 مطالعه؛ 1166 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، ممکن است کیفیت زندگی (QoL) مشابهی را به همراه داشته (برای مثال، MD: -5.58 درجه؛ 95% CI؛ 7.25- تا 3.91- برای ارزیابی عملکردی درمان عمومی سرطان (Functional Assessment of Cancer - General; FACT-G)؛ 1 مطالعه؛ 730 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و ممکن است به صورت جزئی بروز حوادث جانبی (AEها) درجه 3 یا بالاتر را افزایش دهد (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 1.03 تا 1.32؛ 1 مطالعه؛ 408 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین).
احتمالا هیچ تفاوتی بین IFN-α به علاوه تمسیرولیموس و تمسیرولیموس به تنهایی از لحاظ مورتالیتی کلی یک سال وجود ندارد (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.34؛ 1 مطالعه؛ 419 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما بروز AEهای درجه 3 یا بالاتر ممکن است افزایش یابد (RR: 1.30؛ 95% CI؛ 1.17 تا 1.45؛ 1 مطالعه؛ 416 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ اطلاعاتی درباره QoL وجود نداشت.
IFN-α به تنهایی ممکن است به صورت جزئی مورتالیتی کلی یک سال را در مقایسه با IFN-α به علاوه بواسیزوماب (bevacizumab) افزایش دهد (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.36؛ 2 مطالعه؛ 1381 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). این تاثیر احتمالا با بروز AEهای درجه 3 یا بالاتر کمتری همراه است (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.71 تا 0.84؛ 2 مطالعه؛ 1350 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). امکان محاسبه QoL به دلیل ناکافی بودن داده‌ها وجود نداشت.
درمان با IFN-α به علاوه بواسیزوماب یا درمان استاندارد هدفمند (سانیتینیب) ممکن است منجر به مورتالیتی کلی یک سال (RR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.13 تا 1.08؛ 1 مطالعه؛ 83 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و AEهای درجه 3 یا بالاتر (RR: 1.18؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.62؛ 1 مطالعه؛ 82 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) مشابهی شود. امکان محاسبه QoL به دلیل ناکافی بودن داده‌ها وجود نداشت.
درمان با واکسن‌ها (برای مثال MVA-5T4 یا IMA901) یا درمان استاندارد ممکن است منجر به مورتالیتی کلی یک سال (RR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.32؛ شواهد با کیفیت پائین) و AEهای درجه 3 یا بالاتر (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.39؛ 2 مطالعه؛ 1065 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) مشابهی شود. امکان محاسبه QoL به دلیل ناکافی بودن داده‌ها وجود نداشت.
ایمونوتراپی هدفمند (نیولاماب (nivolumab)) در بیمارانی که پیش‌تر درمان شده بودند، احتمالا در مقایسه با درمان استاندارد هدفمند با اورولیموس (everolimus) مورتالیتی کلی یک سال را کاهش داده (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.87؛ 1 مطالعه؛ 821 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، احتمالا QoL را بهبود بخشیده (برای مثال RR: 1.51؛ 95% CI؛ 1.28 تا 1.78 برای بهبود نشانه‌های مربوط به بیماری ایندکس نشانه کلیوی-FACT؛ (FACT-Kidney Symptom Index Disease Related Symptoms; FKSI-DRS) مرتبط به لحاظ بالینی؛ 1 مطالعه؛ 704 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) و احتمالا بروز AEهای درجه 3 یا بالاتر را کاهش می‌دهد (RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.65؛ 1 مطالعه؛ 803 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.