حرف آخر
افراد مبتلا به میگرن مزمن (پایدار) که با تزریق‌های سم بوتولینوم درمان می‌شوند، نسبت به افرادی که با دارونما (placebo) (درمان ساختگی) درمان شده بودند، در هر ماه دو روز کمتر به میگرن مبتلا شده بودند. مشخص نیست که این بهبود به اندازه کافی بزرگ بوده که تفاوت معنی‌داری در زندگی آنها ایجاد کند یا خیر. برای نشان دادن این که سم بوتولینوم (botulinum toxin) در پیشگیری از میگرن بهتر از درمان‌های خوراکی (درمانی که بلعیده می‌شوند) است، کار بیش‌تری مورد نیاز است. شواهد استفاده از سم بوتولینوم برای افراد مبتلا به میگرن اپیزودیک (گهگاهی) نامطمئن بود. درمان با استفاده از آن باعث عوارض جانبی زیادی نشد.
پیشینه
میگرن در سه نفر از هر 20 بزرگ‌سال و سه نفر از هر چهار زن رخ می‌دهد. افرادی که در عرض یک ماه، 15 روز یا بیش‌تر سردرد دارند و از این تعداد، هشت روز یا بیش‌تر دچار میگرن می‌شوند، مبتلا به میگرن مزمن هستند. افرادی که کمتر از 15 روز در ماه سردرد دارند، دچار میگرن اپیزودیک هستند. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که شامل مقایسه سم بوتولینوم با تزریق دارونما از آب نمک، دوزهای مختلف سم بوتولینوم یا دیگر درمان‌های خوراکی برای پیشگیری از میگرن بودند. اطلاعاتی را برای پیامدهای زیر جمع‌آوری کردیم: تعداد روزهای میگرن در یک ماه (معیار ارجح ما)؛ شدت میگرن، استفاده از داروها برای نشانه‌های میگرن؛ مقیاس‌های درجه‌بندی بیماری؛ مقیاس‌های کیفیت زندگی، عوارض جانبی و هزینه-اثربخشی درمان.
ویژگی‌های کارآزمایی
28 کارآزمایی بالینی را با 4190 شرکت‌کننده پیدا کردیم. میانگین سنی آنها 42 سال و هشت نفر از هر 10 نفر، زن بودند. این احتمال وجود دارد که همه کارآزمایی‌های مرتبط را پیش از دسامبر 2017 پیدا کردیم. کارآزمایی‌ها کوتاه بودند، و طولانی‌ترین آنها نه ماه دوام داشت. حدود نیمی از شرکت‌کنندگان مبتلا به میگرن مزمن و نیمی دیگر میگرن اپیزودیک بودند. دوزهای کارآزمایی از 6 تا 300 واحد متغیر بود. دوز توصیه شده برای میگرن مزمن در بریتانیا و ایالات متحده 155-195 واحد است. شانزده کارآزمایی که شامل 8 شرکت‌کننده از هر 10 شرکت‌کننده بودند، توسط تولید کنندگان سم بوتولینوم تامین مالی شد.
نتایج کلیدی
به‌طور ناامید کننده‌ای، جزئیات کافی در گزارش‌های کارآزمایی درباره بسیاری از معیارهای مهم بیماری برای مطالعه آنها وجود نداشت.
افرادی با میگرن مزمن که با دوزهای توصیه شده از سم بوتولینوم درمان شده بودند، در مقایسه با افرادی که با دارونما درمان شده بودند، در عرض یک ماه دو روز کمتر دچار میگرن شدند. شش کارآزمایی در مورد هر دو میگرن مزمن و اپیزودیک نیز تعداد حملات میگرن را در ماه گزارش کردند. ثابت نشده که سم بوتولینوم در کاهش تعداد حملات در ماه، بهتر از دارونما است. سم بوتولینوم ممکن است شدت میگرن را کاهش دهد، اما به کارآزمایی‌های بزرگ‌تری نیاز داریم تا به این نتیجه اعتماد داشته باشیم.
هم‌چنین سه کارآزمایی سم بوتولینوم (حداقل 100 واحد) را با درمان‌های خوراکی مقایسه کردند (سدیم والپروئات (sodium valproate) و توپیرامات (topiramate)). هیچ تفاوتی در بهبود تعداد روزهای ابتلا به میگرن وجود نداشت؛ این داده‌ها از یک کارآزمایی حاصل شدند. سم بوتولینوم بهتر یا بدتر از درمان‌های خوراکی در کاهش امتیازات یک پرسشنامه ناتوانی میگرن (Migraine Disability Assessment) برای افراد مبتلا به میگرن مزمن نبود. همان‌طور که همه نتایج برای مقایسه با درمان‌های خوراکی از چند کارآزمایی کوچک حاصل شد، این احتمال وجود دارد که کارآزمایی‌های بزرگ منجر به تغییر این نتایج شوند و بنابراین نمی‌توانیم به آنها اطمینان داشته باشیم.
از میان افرادی که با استفاده از سم بوتولینوم درمان شدند، 60 نفر از هر 100 نفر عوارض جانبی را گزارش کردند (موارد شایع پائین افتادن پلک یا ضعف ماهیچه بود)، که کمی بالاتر از عدد افرادی بود که دارونما دریافت کردند (47 در 100). هیچ تفاوتی در خطر عوارض جانبی بین سم بوتولینوم و درمان‌های خوراکی دیده نشد. شرکت‌کنندگان از دو کارآزمایی کوچک تقریبا چهار برابر کمتر احتمال داشت که درمان خود را متوقف کنند، اگر به جای درمان خوراکی، سم بوتولینوم دریافت می‌کردند. اطلاعات مربوط به عوارض جانبی برای 8 در 10 نفر از شرکت‌کنندگان کارآزمایی گزارش شده است.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد حاصل از کارآزمایی‌ها را با استفاده از چهار سطح رتبه‌بندی کردیم: بسیار پائین، پائین، متوسط یا بالا. شواهد با کیفیت بسیار پائین به این معنی است که در مورد نتایج بسیار نامطمئن هستیم. شواهد با کیفیت بالا به این معنی است که در مورد نتایج بسیار مطمئن هستیم. نتایج برای تغییر در روزهای ابتلا به میگرن برای افراد مبتلا به میگرن مزمن و تعداد عوارض جانبی که تجربه می‌کردند، بر شواهد با کیفیت متوسط استوار بود. همه نتایج دیگری که در این خلاصه بحث شد، مبتنی بر شواهد با کیفیت پائین یا بسیار پائین بودند، بنابراین تاثیر واقعی به احتمال زیاد با این نتایج تفاوت خواهد داشت.
در میگرن مزمن، سم بوتولینوم نوع A ممکن است تعداد روزهای میگرن را در هر ماه تا 2 روز در مقایسه با درمان دارونما کاهش دهد. حوادث جانبی غیر-جدی در 60/100 شرکت‌کننده در گروه درمان و در 47/100 شرکت‌کننده در گروه دارونما مشاهده شد. برای افراد مبتلا به میگرن اپیزودیک، ما هم‌چنان در مورد اثربخشی این درمان نامطمئن هستیم، زیرا کیفیت این شواهد محدود شده بسیار پائین است. گزارش‌دهی بهتر معیارهای پیامد در کارآزمایی‌های منتشر شده، مبنای شواهد کامل‌تری را برای نتیجه‌گیری ارائه می‌دهد.
میگرن در حدود 15% از بزرگسالان را درگیر می‌کند و به عنوان هفتمین بیماری ناتوان کننده میان تمامی بیماری‌ها در سراسر جهان در نظر گرفته می‌شود. علی‌رغم درمان‌های موجود، بسیاری از مردم متحمل حملات طولانی‌مدت و مکرر می‌شوند که تاثیر عمده‌ای بر کیفیت زندگی آنها دارند. میگرن مزمن به صورت 15 روز یا بیش‌تر سردرد در ماه تعریف می‌شود، که حداقل هشت روز از آن روز میگرن است. افراد مبتلا به میگرن اپیزودیک کمتر از 15 روز سردرد در ماه دارند. سم بوتولینوم نوع A در برخی کشورها برای درمان میگرن مزمن، به دلیل نتایج فقط دو کارآزمایی مجاز شمرده است.
ارزیابی تاثیرات سم‌های بوتولینوم در برابر دارونما (placebo) یا درمان فعال برای پیشگیری یا کاهش در فراوانی سردردهای مزمن یا اپیزودیک در بزرگسالان.
CENTRAL؛ MEDLINE & MEDLINE in Process؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov و مرکز ثبت بین‌المللی کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (تا دسامبر 2017) را جست‌وجو کردیم. فهرست منابع را بررسی کرده و جست‌وجوهای استنادها را در انتشارات کلیدی انجام دادیم. با تولید کنندگان اصلی سم بوتولینوم مکاتبه کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، دوسو-کور و کنترل شده بر روی تزریق‌های سم بوتولینوم (هر گونه سروتایپ (sero-type)) به سر و گردن برای پروفیلاکسی میگرن مزمن یا اپیزودیک در بزرگسالان. مقایسه کننده‌های واجد شرایط، عبارت بودند از دارونما، عامل پروفیلاکتیک جایگزین یا دوزهای مختلف از سم بوتولینوم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را انتخاب و داده‌ها را استخراج کردند. برای پیامدهای پیوسته، از داده‌های تغییر میانگین در زمان موجود بودن استفاده کردیم. برای داده‌های دو-حالتی، خطرات نسبی (RRs) را محاسبه کردیم. از داده‌های حاصل از نقاط زمانی پیگیری 12 هفته‌ای پس از درمان استفاده کردیم. شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم و دو جدول «خلاصه یافته‌ها» را ایجاد کردیم.
توصیف کارآزمایی‌ها
90 مقاله را از 28 کارآزمایی (4190 شرکت‌کننده) پیدا کردیم که واجد شرایط ورود بودند. طولانی‌ترین مدت درمان سه دوره تزریق با سه ماه بین درمان‌ها بود، بنابراین ما نمی‌توانستیم تاثیرات طولانی‌مدت را تجزیهوتحلیل کنیم. برای تجزیهوتحلیل اولیه، داده‌های هر دو جمعیت شرکت‌کننده مبتلا به میگرن مزمن و اپیزودیک را با هم تجمیع کردیم. در جایی که امکان‌پذیر بود، داده‌ها را به زیر-گروه‌های طبقه‌بندی میگرن مزمن، میگرن اپیزودیک و «گروه مختلط» نیز تقسیم کردیم. اغلب کارآزمایی‌ها (21 مورد از 28 کارآزمایی) کوچک بودند (کمتر از 50 شرکت‌کننده در هر بازوی درمان). خطر سوگیری (bias) برای کارآزمایی‌های وارد شده در اغلب حوزه‌ها پائین یا نامشخص بوده و برخی از کارآزمایی‌ها حاکی از خطر بالای سوگیری برای داده‌های ناقص پیامد و گزارش‌دهی انتخابی پیامد بودند.
سم بوتولینوم در برابر دارونما
بیست‌وسه کارآزمایی سم بوتولینوم را با دارونما مقایسه کردند. این سم ممکن است تعداد روزهای میگرن را در ماه در جمعیت مبتلا به میگرن مزمن تا 3.1 روز کاهش دهد (95% فاصله اطمینان (CI): 4.7- تا 1.4-؛ 4 کارآزمایی؛ 1497 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). زمانی که مطالعات کوچک حذف شدند، این میزان به 2- روز کاهش یافت (95% CI؛ 2.8- تا 1.1-؛ 2 کارآزمایی؛ 1384 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط).
یک کارآزمایی تکی از افراد مبتلا به میگرن اپیزودیک (N = 418) تفاوتی را بین گروه‌ها برای این مقیاس پیامد نشان ندادند (P = 0.49).
در جمعیت مبتلا به میگرن مزمن، سم بوتولینوم تعداد روزهای سردرد را در ماه تا 1.9 روز کاهش داد (95% CI؛ 2.7- تا 1.0-؛ 2 کارآزمایی؛ 1384 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). شواهدی حاکی از تفاوت در تعداد حملات میگرن برای هر دو میگرن مزمن و اپیزودیک نیافتیم (6 کارآزمایی؛ N = 2004؛ P = 0.30؛ شواهد با کیفیت پائین). برای جمعیت شرکت‌کننده مبتلا به میگرن مزمن و اپیزودیک، کاهش در شدت میگرن در طول معاینات بالینی، در یک مقیاس آنالوگ بصری (VAS) 10 سانتی‌متری، معادل 3.3 سانتی‌متر (95% CI؛ 4.2- تا 2.5-؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) به نفع درمان با سم بوتولینوم در چهار کارآزمایی کوچک (N = 209) دیده شد، گزارش بهتر این معیار پیامد از هشت کارآزمایی دیگر که آن را رکورد کرده‌اند، ممکن است اعتماد ما را به تخمین تجمعی بهبود بخشد. مقیاس‌های ارزیابی کلی و کیفیت زندگی به‌طور ضعیفی گزارش شده‌اند و اجرای تجزیهوتحلیل آماری این معیارهای پیامد امکان‌پذیر نبود. تجزیهوتحلیل حوادث جانبی افزایش 30% را در خطر نسبی با درمان با سم بوتولینوم در مقایسه با دارونما نشان داد (RR: 1.28؛ 95% CI؛ 1.12 تا 1.47؛ شواهد با کیفیت متوسط). برای هر 100 شرکت‌کننده، 60 نفر در گروه سم بوتولینوم و 47 نفر در گروه دارونما دچار حوادث جانبی شدند.
سم بوتولینوم در برابر دیگر عوامل پروفیلاکتیک
سه کارآزمایی مقایسه‌ها را با داروهای پروفیلاکتیک خوراکی جایگزین مطالعه کردند. انجام متاآنالیزها برای تعداد روزهای میگرن، تعداد روزهای سردرد یا تعداد حملات میگرن به دلیل اطلاعات ناکافی امکان‌پذیر نبود، اما کارآزمایی‌های مجزا تفاوتی را بین گروه‌ها برای شماری از اقدامات اثربخش در جمعیت مبتلا به هر دو مورد میگرن مزمن و اپیزودیک نشان نداد. تاثیر کلی بیماری که با استفاده از نمرات Migraine Disability Assessment (MIDAS) اندازه‌گیری شدند، از دو کارآزمایی گزارش شد و تفاوتی را بین گروه‌ها نشان ندادند. در مقایسه با درمان‌های خوراکی، سم بوتولینوم تفاوت بین گروهی را در خطر حوادث جانبی نشان نداد (2 کارآزمایی؛ N = 114؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). کاهش نسبت خطر (relative risk) (RRR) برای خروج از گروه سم بوتولینوم به دلیل حوادث جانبی در مقایسه با عامل پروفیلاکتیک جایگزین، 72% بود (P = 0.02؛ 2 کارآزمایی؛ N = 119).
کارآزمایی‌های مبتنی بر دوز
داده‌های کافی برای مقایسه دوزهای متفاوت وجود نداشت.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهدی که با استفاده از روش‌های GRADE مورد ارزیابی قرار گرفت متفاوت بود اما اغلب بسیار پائین بود؛ کیفیت شواهد برای مقایسه دارونما و کنترل فعال به ترتیب برای پیامد اولیه، پائین و بسیار پائین بود. حجم نمونه کوچک کارآزمایی، خطر بالای سوگیری و ناهمگونی غیر-قابل توضیح دلایل شایعی برای کم‌ارزش کردن کیفیت شواهد بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.