مونوتراپی با داروی ضد-صرع (درمان با تک‌دارو) برای صرع

پیشینه

صرع یک اختلال نورولوژیکی شایع است که تخلیه الکتریکی غیر-طبیعی از مغز در آن، موجب تشنج‌های مکرر می‌شود. ما دو نوع از تشنج‌های صرعی را در این مرور، بررسی کردیم: تشنج‌های پارشیال که در یک منطقه از مغز شروع می‌شوند و تشنج‌های تونیک-کلونیک با شروع جنرالیزه که به طور هم زمان در هر دو نیمکره مغزی شروع می‌شوند.

برای حدود 70% از افراد مبتلا به صرع، تشنج‌ها می‌توانند کنترل شوند و برای اکثریت، تشنج‌ها با یک داروی ضد-صرع کنترل می‌شوند. در حال حاضر در UK، دستورالعمل‌های موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute for Health and Care Excellence; NICE) برای برزگسالان و کودکان کاربامازپین (carbamazepine) یا لاموتریژین (lamotrigine) را به عنوان اولین گزینه‌های درمان برای افراد مبتلا به تشنج‌های پارشیال تازه تشخیص داده شده و سدیم والپروات (sodium valproate) برای افراد مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه تونیک-کلونیک (generalised tonic-clonic seizures) که به تازگی تشخیص داده شده، توصیه می‌کند؛ با این حال، طیفی از سایر درمان‌های دارویی ضد-صرع در دسترس هستند.

انتخاب اولین داروی ضد-صرع برای یک فرد مبتلا به تشنج‌های تازه تشخیص داده شده از اهمیت زیادی برخوردار است و باید با‌ توجه به شواهد با کیفیت بالا در مورد اثربخشی داروها در کنترل تشنج‌ها و این‌که با عوارض جانبی همراه هستند یا خیر، انتخاب شوند. هم‌چنین مهم است که داروهای مناسب برای انواع تشنج‌ها با یکدیگر مقایسه شوند.

روش‌های جست‌وجو در مطالعه مروری

داروهای ضد-صرع مورد نظر این مرور کارمابازپین، فنی‌توئین (phenytoin)، سدیم والپروات (sodium valproate)، فنوباربیتون (phenobarbitone)، اکس‌کاربازپین (oxcarbazepine)، لاموتریژین، گاباپنتین (gabapentin)، توپیرامات (topiramate)، لوتیراستام (levetiracetam) و زونیسامید (zonisamide) بودند. در این مرور، ما شواهد برگرفته را از 77 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده با دو یا بیشتر از داروهای مورد نظر بر اساس چگونگی اثربخشی داروها در کنترل تشنج‌ها (یعنی این‌که افراد عود تشنج داشتند یا دوره‌های طولانی بدون تشنج (بهبودی) داشتند) و چگونگی قابل تحمل بودن عوارض جانبی داروها، ارزیابی کردیم. ما توانستیم داده‌های 12,391 نفر از 36 مورد از 77 کارآزمایی را ترکیب کنیم؛ برای 5570 نفر از 41 کارآزمایی باقیمانده، داده‌ها برای استفاده در این مرور در دسترس نبودند.

دو نوع تجزیه‌و‌تحلیل در این مرور انجام دادیم؛ نخست، هر جا که داروهای جفتی مستقیما در کارآزمایی‌های بالینی مقایسه شده بودند، داده‌های موجود را ترکیب کردیم و دوم، یک تجزیه‌و‌تحلیل برای ترکیب همه اطلاعات از کارآزمایی‌های بالینی در سراسر «شبکه‌ای» از 10 دارو انجام دادیم. این تجزیه‌و‌تحلیل به ما اجازه داد داروها را در شبکه‌ای مقایسه کنیم که پیش از این با هم در کارآزمایی‌های بالینی مقایسه نشده بودند.

نتایج کلیدی

از میان 45 مقایسه جفتی (pairwise comparison) ممکن از 10 داروی مورد نظر در این مرور، داده‌های کارآزمایی‌های بالینی فقط برای بیش از نیمی از این مقایسه‌ها در دسترس بودند اما برای بسیاری فقط یک کارآزمایی، مقایسه دو دارو را انجام داده که این مقایسه شامل افراد زیادی نبوده ‌است.

تجزیه‌و‌تحلیل «شبکه‌ای» ما نشان داد که قدیمی‌ترین داروها در این شبکه (فنوباربیتون و فنی‌توئین) از نظر کنترل تشنج گزینه‌های بهتری نسبت به سایر داروها بودند اما این داروهای قدیمی از نظر نگهداشت طولانی-مدت (ترک درمان) در مقایسه با داروهای جدیدتر مانند لاموتریژین و لوتیراستام بدتر بودند.

شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده در تمام داروها خواب‌آلودگی یا خستگی، سردرد یا میگرن، اختلالات گوارشی (ناراحتی معده)، سرگیجه یا ضعف و بثورات یا اختلالات پوستی بود.

کیفیت شواهد

این مرور شواهدی را با کیفیت بالا برای افراد مبتلا به تشنج‌های پارشیال و شواهد با کیفیت متوسط تا بالا را برای افراد مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه تونیک-کلونیک ارائه‌ می‌کند، هم‌چنین اطلاعات کمتری برای برخی از داروهای مورد نظر برای افراد مبتلا به انواع تشنج‌ها در دسترس است.

نتیجه‌گیری‌ها

نتایج این مرور از دستورالعمل‌های NICE حمایت می‌کند که کاربامازپین و لاموتریژین به عنوان اولین گزینه‌های درمانی برای افراد مبتلا به تشنج‌های با شروع پارشیال مناسب هستند و هم‌چنین نشان ‌می‌دهد که لوتیراستام ممکن است یک درمان مناسب باشد. نتایج این مرور هم‌چنین از استفاده از سدیم والپروات به عنوان درمان خط-اول برای افراد مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه تونیک-کلونیک، حمایت می‌کند و هم‌چنین نشان می‌دهد که لاموتریژین و لوتیراستام ممکن است جایگزین‌های مناسبی باشند، به خصوص برای افراد باردار یا کسانی که قصد باردار‌ شدن دارند و کسانی که سدیم والپروات ممکن است برای آنها گزینه درمانی مناسبی نباشد.

این مطالعه مروری تا چه زمانی به‌روز است؟

نویسندگان مرور، مطالعات منتشر شده را تا تاریخ 27 جولای 2016 جست‌وجو کردند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

به طور کلی، شواهد با کیفیت بالای ارائه شده توسط این مرور از دستورالعمل فعلی (NICE) حمایت می‌کند که در آن کاربامازپین و لاموتریژین درمان مناسب خط-اول برای افراد مبتلا به تشنج‌های با شروع پارشیال هستند و هم‌چنین نشان داد که لوتیراستام ممکن است جایگزین مناسبی باشد. شواهد با کیفیت بالا از این مرور هم‌چنین از استفاده از سدیم والپروات به عنوان درمان خط-اول برای افراد مبتلا به تشنج‌های جنرالیزه تونیک-کلونیک (با یا بدون سایر انواع تشنج جنرالیزه) حمایت می‌کند و هم‌چنین نشان داد که لاموتریژین و لوتیراستام ممکن است جایگزین‌های مناسبی برای این درمان‌های خط-اول باشند، به خصوص برای افراد با پتانسیل باروری، که سدیم والپروات ممکن است به دلیل مشکل تراتوژنیسیتی (teratogenicity) گزینه درمانی مناسبی نباشد.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

بیماری صرع (epilepsy) یک وضعیت نورولوژیکی شایع با شیوع حدود 1% در سراسر جهان است. تقریبا 60% تا 70% از افراد مبتلا به صرع به بهبودی طولانی-مدت از تشنج‌ها دست می‌یابند و اکثر آنها مدت کوتاهی پس از شروع درمان داروی ضد-صرع به این هدف می‌رسند. اکثر افراد مبتلا به صرع با یک داروی واحد ضد-صرع (مونوتراپی (monotherapy)) درمان می‌شوند و در حال حاضر دستورالعمل‌های موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute for Health and Care Excellence; NICE) در بریتانیا برای بزرگسالان و کودکان، کاربامازپین (carbamazepine) یا لاموتریژین (lamotrigine) را به عنوان درمان خط-اول (first-line) برای تشنج‌های با شروع پارشیال (partial onset seizures) و سدیم والپروات (sodium valproate) را برای تشنج‌های با شروع جنرالیزه (generalised onset seizures) توصیه می‌کند؛ با این حال طیفی از سایر درمان‌های دارویی ضد-صرع (AED) در دسترس هستند و شواهدی مربوط به اثربخشی نسبی آنها به منظور آگاهی از گزینه‌های درمانی مورد ‌نیاز است.

اهداف: 

مقایسه زمان سپری شده تا ترک درمان اختصاص یافته، بهبودی و اولین تشنج پس از 10 مورد از AEDها (کاربامازپین (carbamazepine)، فنی‌توئین (phenytoin)، سدیم والپروات، فنوباربیتون (phenobarbitone)، اکس‌کاربازپین (oxcarbazepine)، لاموتریژین (lamotrigine)، گاباپنتین (gabapentin)، توپیرامات (topiramate)، لوتیراستام (levetiracetam)، زونیساماید (zonisamide)) که در حال حاضر به عنوان مونوتراپی در کودکان و بزرگسالان مبتلا به تشنج‌های با شروع پارشیال (پارشیال ساده، پارشیال پیچیده، جنرالیزه ثانویه) یا تشنج‌های جنرالیزه تونیک-کلونیک (generalised tonic-clonic seizures) با یا بدون سایر انواع تشنج‌ جنرالیزه (ابسنس (absence)، میوکلونوس (myoclonus)).

روش‌های جست‌وجو: 

ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی صرع در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ SCOPUS و دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی. مجلات مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کردیم و با شرکت‌های دارویی، محققان کارآزمایی‌های اصلی و متخصصان در این زمینه، تماس گرفتیم. تاریخ جدیدترین جست‌وجو 27 جولای 2016 بود.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را از طرح مونوتراپی در بزرگسالان یا کودکان مبتلا به تشنج‌های با شروع پارشیال یا تشنج‌های تونیک-کلونیک با شروع جنرالیزه (با یا بدون سایر انواع تشنج جنرالیزه) وارد کردیم.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

این یک مرور از داده‌های فردی شرکت‌کننده (IPD) و متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) بود. پیامد اولیه ما «زمان تا ترک درمان اختصاص یافته» و پیامدهای ثانویه ما «زمان تا بهبودی 12 ماهه»، «زمان تا بهبودی شش ماهه»، «زمان تا اولین تشنج پس از تصادفی‌سازی» و «وقوع حوادث جانبی» بودند. تمام پیامدهای زمان تا رویداد را به صورت نسبت خطر (HR) متناسب با کاکس (Cox proportional hazard ratios) با 95% فواصل اطمینان (CIs) ارائه کردیم. متاآنالیز جفتی را از مقایسه‌های سربه‌سر بین داروها درون کارآزمایی‌ها برای به دست آوردن تخمین اثرگذاری درمان «مستقیم» و متاآنالیز شبکه‌ای مکرر را برای ترکیب شواهد مستقیم با شواهد غیر‌-مستقیم در شبکه درمانی از 10 دارو انجام دادیم. ناهمگونی بین تخمین‌های مستقیم و متاآنالیز شبکه‌ای را از طریق تقسیم گره بررسی کردیم. با توجه به تنوع در روش‌ها و جزئیات گزارش حوادث جانبی، یک تجزیه‌و‌تحلیل انجام ندادیم. یک خلاصه روایت‌گونه (narrative) از شایع‌ترین حوادث جانبی گزارش شده ارائه دادیم.

نتایج اصلی: 

IPD برای حداقل یک پیامد از این مرور برای 12,391 نفر از کل 17,961 شرکت‌کننده واجد شرایط (69% از داده‌های کل) از 36 مورد از 77 کارآزمایی واجد شرایط (47% از کل کارآزمایی‌ها) ارائه شد. به دلایل مختلفی از جمله عدم توانایی در تماس با نویسنده یا حامی برای درخواست داده، داده‌های گم شده یا در دسترس نبودن داده‌ها، هزینه و منابع مورد نیاز برای آماده‌سازی داده‌های غیر-قابل پیش‌بینی، قدرت محلی یا محدودیت‌های خاص کشور، نتوانستیم IPD برگرفته از 41 کارآزمایی باقی‌مانده را در تجزیه‌و‌تحلیل وارد کنیم.

ما توانستیم تخمین‌های اثرگذاری درمان مستقیم را بین نیم و دو سوم از مقایسه‌ها در طول پیامدهای مرور محاسبه کنیم، با این حال برای بسیاری از مقایسه‌ها، داده‌ها فقط به وسیله یک کارآزمایی واحد یا تعداد کمی شرکت‌کننده تامین شد، بنابراین فاصله اطمینان تخمین‌ها گسترده بود.

متاآنالیز شبکه‌ای نشان داد که پیامد اولیه «زمان تا ترک درمان اختصاص یافته» برای افراد مبتلا‌ به تشنج‌های پارشیال؛ لوتیراستام به طور قابل توجهی (از نظر آماری) بهتر از درمان خط-اول فعلی کاربامازپین و دیگر درمان فعلی خط-اول لاموتریژین بهتر از سایر درمان‌ها (جدای از لوتیراستام) عمل کرد؛ کاربامازپین به طور معنی‌داری بهتر از گاباپنتین و فنوباربیتون عمل کرد (شواهد با کیفیت بالا). برای افراد مبتلا به تشنج‌های با شروع جنرالیزه، درمان خط-اول سدیم والپروات به طور معنی‌داری بهتر از کاربامازپین، توپیرامات و فنوباربیتون عمل کرد (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا). علاوه بر این، برای هر دو تشنج‌های با شروع پارشیال و جنرالیزه، اولین درمان مجاز، فنوباربیتون، به نظر می‌رسد بدتر از سایر درمان‌ها عمل کند (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا).

متاآنالیز شبکه‌ای هم‌چنین نشان داد که برای پیامدهای ثانویه «زمان تا بهبودی 12 ماهه تشنج» و «زمان تا بهبودی شش ماهه تشنج»، تفاوت‌های کمی برای انواع تشنج پارشیال و جنرالیزه وجود داشت (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا). برای پیامدهای ثانویه «زمان تا اولین تشنج»، برای افراد با تشنج‌های پارشیال؛ فنوباربیتون به طور معنی‌داری بهتر از درمان‌های خط-اول کاربامازپین و لاموتریژین و کاربامازپین به طور معنی‌داری بهتر از سدیم والپروات، گاباپنتین و لاموتریژین عمل کرد. فنی‌توئین هم‌چنین به طور معنی‌داری بهتر از لاموتریژین عمل کرد (شواهد با کیفیت بالا). به طور کلی، درمان‌های اولیه مجاز (فنی‌توئین و فنوباربیتون) بهتر از سایر درمان‌ها برای هر دو نوع تشنج عمل کردند (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا).

به طور کلی، شواهد مستقیم و تخمین‌های متاآنالیز شبکه‌ای از لحاظ عددی مشابه و هم‌سو و سازگار با فواصل اطمینان از هم‌پوشانی اندازه تاثیرگذاری بودند.

شایع‌ترین حوادث جانبی گزارش شده در همه داروها خواب‌آلودگی/خستگی، سردرد یا میگرن، اختلالات گوارشی، سرگیجه/ضعف و بثورات یا اختلالات پوستی بودند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information