پیشینه
راهبردهای درمانی متفاوتی برای درمان افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عود کننده-فروکش کننده (relapsing-remitting multiple sclerosis; RRMS) وجود دارد از جمله تعدیل‌کننده‌های ایمنی، سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی، و داروهای بیولوژیک. اگرچه توافق نظر وجود دارد که این درمان‌ها فراوانی عودها را کاهش می‌دهند، به دلیل تعداد محدود مطالعات با مقایسه مستقیم (یعنی مطالعاتی که دو یا چند مورد از ترکیبات فعال را با یکدیگر مقایسه می‌کنند)، مزیت نسبی آنها (اثربخشی در مقایسه با یکدیگر) در به تاخیر انداختن عودهای جدید یا بدتر شدن ناتوانی هنوز هم نامشخص است.
اهداف
هدف ما ارزیابی و رتبه‌بندی مزیت و میزان عوارض جانبی مرتبط با 15 دارو بود، یعنی اینترفرون بتا-1b، اینترفرون بتا-1a (Avonex، Rebif)، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ناتالیزوماب (natalizumab)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، فینگولیمود (fingolimod)، تری‌فلونوماید (teriflunomide)، دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate)، آلمتوزوماب (alemtuzumab)، اینترفرون پگیله شده بتا-1a، داکلیزوماب (daclizumab)، لاکینیمود (laquinimod)، آزاتیوپرین (azathioprine) و ایمونوگلوبولین‌ها (immunoglobulins).
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 39 مطالعه را که تا سپتامبر 2014 منتشر شدند، و در مجموع شامل 25,113 شرکت‌کننده مبتلا به RRMS بودند، وارد این مرور کردیم. اکثر مطالعات وارد شده، کوتاه-مدت، با میانه (median) 24 ماه، بودند.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
برای پیشگیری از عود، بر اساس شواهدی با کیفیت متوسط تا بالا، آلمتوزوماب، ناتالیزوماب و فینگولیمود موثرتر از دیگر داروها هستند.
برای پیشگیری از بدتر شدن ناتوانی غیر-قابل برگشت، در حال حاضر شواهد کافی در دسترس نیست.
تقریبا همه عوامل دارویی که در این مرور گنجانده شدند، در مقایسه با دارونما با نسبت بیشتری از شرکت‌کنندگانی مرتبط بودند که به دلیل بروز هرگونه عارضه جانبی از ادامه درمان انصراف دادند.
اشاره به موارد زیر لازم است:
- مزیت همه این درمان‌ها پس از دو سال نامطمئن است و این موضوع برای افراد مبتلا به یک بیماری مادام‌العمر مانند مالتیپل اسکلروزیس که احتمالا به درمان‌های طولانی-مدت نیاز دارند، بسیار حیاتی است.
- داده‌های مربوط به بی‌خطری تجویز داروها از این مطالعات کوتاه-مدت ناچیز هستند، گزارش‌دهی ضعیفی دارند و نمی‌توانند شواهد کافی را برای به دست آوردن یک پروفایل خطر قابل اعتماد از درمان‌های موجود در این مرور ارائه دهند.
- اکثر مطالعات وارد شده توسط شرکت‌های داروسازی حمایت شده و این یک منبع بالقوه شناخته شده برای سوگیری (bias) است.
تفسیر محافظه‌کارانه این نتایج ضروری است، زیرا اکثر درمان‌های ارائه شده در کارآزمایی‌های معدودی مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند. رویکرد GRADE، ارائه کاربردهای عملی را بر اساس شواهدی با کیفیت متوسط تا بالا توصیه می‌کند. مرور ما نشان می‌دهد که آلمتوزوماب، ناتالیزوماب و فینگولیمود بهترین انتخاب‌ها برای پیشگیری از عود بالینی در افراد مبتلا به RRMS هستند، اما این شواهد محدود به 24 ماه اول دوره پیگیری است. برای پیشگیری از بدتر شدن ناتوانی در کوتاه-مدت (24 ماه)، بر اساس شواهدی با کیفیت متوسط فقط ناتالیزوماب تاثیر مفیدی را نشان می‌دهد (همه تخمین‌های دیگر بر اساس شواهدی با کیفیت پائین تا بسیار پائین بودند). بنابراین، در حال حاضر، شواهد کافی برای ارزیابی درمان‌های پیشگیری کننده از بدتر شدن ناتوانی غیر-قابل برگشت در دسترس نیست.
دو نگرانی عمده دیگر نیز وجود دارد که باید در نظر گرفته شوند. اول اینکه فایده همه این درمان‌ها پس از دو سال نامشخص است و این موضوع برای بیماری‌هایی با مدت زمان 30 تا 40 سال مرتبط است. نگرانی عمده دیگر، آن است که کارآزمایی‌های کوتاه-مدت، داده‌هایی اندک و گاهی ضعیف را از نظر گزارش‌دهی از پیامد بی‌خطری درمان گزارش کردند و بنابراین شواهد مفیدی را برای ایجاد یک پروفایل خطر قابل اعتماد از درمان ارائه نمی‌دهند. به منظور فراهم کردن اطلاعات طولانی-مدت در مورد بی‌خطری درمان‌های موجود در این مرور، ارزیابی مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده و گزارش‌های منتشر شده از دوره پس از ورود دارو به بازار از سوی سازمان‌های نظارتی نیز لازم است. در نهایت، بیش از 70% از مطالعات موجود در این مرور توسط شرکت‌های داروسازی حمایت شدند و این ممکن است بر نتایج تاثیر بگذارد.
سه نیاز وجود دارد که دستور کار پژوهش باید به آنها توجه کند. اول، انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده با مقایسه‌های مستقیم بین عوامل دارویی فعال مفید خواهد بود، و از انجام بیشتر مطالعات کنترل شده با دارونما اجتناب شود. دوم، پیگیری کوهورت‌های کارآزمایی اصلی باید اجباری باشد. سوم، انجام مطالعات بیشتری برای ارزیابی مزیت و بی‌خطری میان-مدت و طولانی-مدت تجویز ایمونوتراپی‌ها و بی‌خطری مقایسه‌ای عوامل مختلف مورد نیاز است.
راهبردهای درمانی متفاوتی برای درمان افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عود کننده-فروکش کننده (relapsing-remitting multiple sclerosis; RRMS) وجود دارد از جمله تعدیل‌کننده‌های ایمنی، سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی و داروهای بیولوژیک. اگرچه توافق نظر وجود دارد که این درمان‌ها فراوانی عودها را کاهش می‌دهند، به دلیل وجود تعداد محدودی از کارآزمایی‌ها با مقایسه مستقیم، مزیت نسبی آنها در به تاخیر انداختن عودهای جدید یا بدتر شدن ناتوانی هم‌چنان نامشخص است.
مقایسه مزیت و قابلیت پذیرش مداخله با اینترفرون بتا-1b، اینترفرون بتا-1a (آونکس (Avonex)، ربیف (Rebif))، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ناتالیزوماب (natalizumab)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، فینگولیمود (fingolimod)، تری‌فلونومید (teriflunomide)، دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate)، آلمتوزوماب (alemtuzumab)، اینترفرون بتا-1a پگیله شده، داکلیزوماب (daclizumab)، لاکینیمود (laquinimod)، آزاتیوپرین (azathioprine) و ایمونوگلوبولین‌ها (immunoglobulins) برای درمان افراد مبتلا به RRMS و ارائه رتبه‌بندی از این درمان‌ها با توجه به مزیت و قابلیت پذیرش مداخله، که به صورت نسبتی از شرکت‌کنندگان تعریف شد که به دلیل ابتلا به هرگونه عارضه جانبی از درمان کناره‌گیری کردند.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه مالتیپل اسکلروزیس و بیماری‌های نادر دستگاه سیستم عصبی مرکزی (CNS) در کاکرین را جست‌وجو کردیم که شامل کارآزمایی‌هایی از CENTRAL (2014، شماره 9)؛ MEDLINE (1966 تا 2014)؛ EMBASE (1974 تا 2014)؛ CINAHL (از 1981 تا 2014)؛ LILACS (1982 تا 2014)؛ clinicaltrials.gov و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های WHO، و گزارش‌های سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) بود. آخرین جست‌وجو را در سپتامبر 2014 انجام دادیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که یک یا چند مورد از 15 درمان را به صورت تک-درمانی (monotherapy)، در مقایسه با دارونما (placebo) یا عامل فعال دیگر، برای استفاده در بزرگسالان مبتلا به RRMS مطالعه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم مطالعات را از نتایج جست‌وجو شناسایی کرده و داده‌ها را استخراج کردند. سنتز داده‌ها را از طریق متاآنالیز جفتی و متاآنالیز شبکه‌ای انجام دادیم. با توجه به درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، کیفیت مجموعه شواهد را برای پیامدها درون متاآنالیز شبکه‌ای در سطح بسیار پائین، پائین، متوسط یا بالا ارزیابی کردیم.
در این مرور، 39 مطالعه را وارد کردیم، که در آنها 25,113 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند. اکثر کارآزمایی‌های وارد شده، مطالعات کوتاه-مدت، با میانه (median) 24 ماه، بودند. بیست-چهار مورد (60%) با دارونما کنترل شده و 15 مورد (40%) مطالعه سر-به-سر بودند.
متاآنالیز شبکه‌ای نشان داد که، از نظر تاثیر محافظتی در برابر عود مجدد RRMS در طول 24 ماه اول درمان، آلمتوزوماب، میتوکسانترون، ناتالیزوماب و فینگولیمود از دیگر داروها بهتر عمل کردند. موثرترین دارو آلمتوزوماب بود (خطر نسبی (RR) در برابر دارونما: 0.46؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.38 تا 0.55، سطح زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی (SUCRA): %96؛ شواهد با کیفیت متوسط) و پس از آن میتوکسانترون (RR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.27 تا 0.81؛ SUCRA: %92؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، ناتالیزوماب (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.66؛ SUCRA: %88؛ شواهد با کیفیت بالا) و فینگولیمود (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.64 تا 0.81؛ SUCRA: %71؛ شواهد با کیفیت متوسط) قرار داشتند.
بدتر شدن ناتوانی بر اساس یک نشانگر جایگزین بود، که به صورت بدتر شدن غیر-قابل برگشت تائید شده در پیگیری سه ماهه تعریف شد، و در طول 24 ماه اول در اکثر مطالعات وارد شده اندازه‌گیری شد. مقایسه‌های مستقیم و غیر-مستقیم نشان دادند که موثرترین درمان‌ها عبارت بودند از: میتوکسانترون (RR در برابر دارونما: 0.20؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.84؛ SUCRA: %96؛ شواهد با کیفیت پائین)، آلمتوزوماب (RR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.48؛ SUCRA: %94؛ شواهد با کیفیت پائین) و ناتالیزوماب (RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.85؛ SUCRA: %74؛ شواهد با کیفیت متوسط).
تقریبا همه عوامل دارویی که در این مرور گنجانده شدند، در مقایسه با دارونما با نسبت بیشتری از شرکت‌کنندگانی مرتبط بودند که به دلیل بروز هرگونه عارضه جانبی از ادامه درمان انصراف دادند. بر اساس متدولوژی متاآنالیز شبکه‌ای، تخمین‌های RR متناظر در برابر دارونما طی 24 ماه اول پیگیری عبارت بودند از: میتوکسانترون 9.92 (95% CI؛ 0.54 تا 168.84)، فینگولیمود 1.69 (95% CI؛ 1.32 تا 2.17)؛ ناتالیزوماب 1.53 (95% CI؛ 0.93 تا 2.53)، و آلمتوزوماب 0.72 (95% CI؛ 0.32 تا 1.61).
اطلاعات مربوط به عوارض جانبی جدی (SAEs) اندک بود، که با نتایج ناهمگون مشخص شده و مبتنی بر تعداد بسیار کمی از رویدادهای مشاهده شده در طول دوره کوتاه-مدت کارآزمایی‌های وارد شده در این مرور بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.