پیام‌های کلیدی
- پس از دو سال درمان، ناتالیزوماب (natalizumab)، کلادریبین (cladribine) و آلمتوزوماب (alemtuzumab) بهترین عملکرد را در کاهش دفعات عود در مالتیپل اسکلروزیس عود کننده-بهبود یابنده (relapsing-remitting multiple sclerosis) دارند. ناتالیزوماب احتمالا در کاهش روند پیشرفت ناتوانی پس از دو سال درمان نیز موثر است.
- برای ارزیابی مزایا و آسیب‌های داروهایی که به منظور درمان مالتیپل اسکلروزیس عود کننده-بهبود یابنده بر سیستم ایمنی اثر می‌گذارند، انجام مطالعات طولانی‌تری مورد نیاز است.
- پژوهش‌های آتی در مورد این نوع داروها باید آنها را با یکدیگر مقایسه کرده و بر تاثیراتی که بر افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس مهم است، تمرکز داشته باشند، مانند کیفیت زندگی و توانایی آنها در تفکر، یادگیری، به خاطر سپردن، قضاوت و تصمیم‌گیری.
مالتیپل اسکلروزیس چیست؟
مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) یک بیماری غیرمعمول است که بر عملکردهای مرتبط بدن تاثیر می‌گذارد، و ناشی از التهاب در مغز و طناب نخاعی، همراه با آسیبی است که به مرور زمان برخی از فعالیت‌های مهم زندگی روزمره را، مانند راه رفتن و مراقبت از خود، مختل می‌کند. افراد مبتلا به این بیماری دچار نشانه‌هایی مانند ضعف، خستگی، اسپاسم دردناک در عضلات و کاهش حساسیت (sensitivity) در قسمت‌هایی از بدن خود می‌شوند. با گذشت سال‌ها، چنین نشانه‌هایی ممکن است بدتر شده و منجر به نیاز به استفاده از ویلچر شود. شایع‌ترین شکل این بیماری، «عود کننده- بهبود یابنده (relapsing-remitting)» نامیده می‌شود زیرا نشانه‌ها در طول سال‌ها ظاهر می‌شوند و از بین می‌روند. ظهور نشانه‌ها «عود (relapse)» نامیده می‌شود. با گذشت زمان، فراوانی عودها بیشتر و بیشتر شده و نشانه‌ها دردسرسازتر و فواصل سلامت و به‌زیستی (well-being) نیز کوتاه‌تر می‌شوند. گرچه مالتیپل اسکلروزیس شیوع چندان بالایی ندارد، به دلیل تاثیر آن بر افراد جوان، عمدتا زنان، در فعال‌ترین مرحله زندگی، یعنی میان 20 و 40 سالگی، بار (burden) بیماری، بسیار سنگین محسوب می‌شود.
مالتیپل اسکلروزیس چگونه درمان می‌شود؟
اگرچه در حال حاضر هیچ درمانی وجود ندارد که بتواند مالتیپل اسکلروزیس را درمان کند، با داروهایی به نام «تعدیل‌کننده بیماری (disease-modifying)» درمان می‌شود، زیرا هدف آنها کاهش دفعات عود و آهسته‌تر کردن سرعت پیشرفت ناتوانی است. داروهای بسیاری برای کاهش التهاب در مغز یا طناب نخاعی در دسترس هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم کدام داروهای «تعدیل‌کننده بیماری» برای ایجاد احساس بهتر در افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس بهتر عمل می‌کنند، و در عین حال، به خوبی تحمل شده و کمترین تاثیرات ناخواسته را به همراه دارند. به‌طور خاص، ما خواستیم بدانیم که کدام دارو در کاهش دفعات عود و بدتر شدن ناتوانی بهتر از دیگر داروها است، و اینکه هر دارویی بهتر از دیگر داروها تحمل می‌شود یا باعث بروز رویدادهای ناخواسته کمتری می‌شود یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که هر داروی «تعدیل‌کننده بیماری» را با داروی دیگر یا عدم درمان در بزرگسالان (18 سال و بالاتر) مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عود کننده-بهبود یابنده مقایسه کردند.
نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و تعداد شرکتکنندگان مطالعه و دقت (precision) نتایج، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 50 مطالعه را با 36,541 فرد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس (68.6% زن و 31.4% مرد) پیدا کردیم که حداقل به مدت یک سال با یک داروی «تعدیل‌کننده بیماری» درمان شدند. بزرگترین مطالعه شامل 2,244 نفر و کوچکترین آنها شامل 19 نفر بودند. مطالعات در سرتاسر جهان، بیشتر در ایالات متحده آمریکا و اروپا، انجام شدند. بیشتر مطالعات 12 یا 24 ماه به طول انجامیدند؛ فقط هشت مطالعه بیش از 24 ماه طول کشیدند. اکثر مطالعات توسط شرکت‌های داروسازی و به منظور کسب مجوز از مراجع نظارتی برای بازاریابی داروی مورد مطالعه صورت گرفتند. بیست و پنج مطالعه یک داروی «تعدیل‌کننده بیماری» را با عدم درمان مقایسه کردند؛ مطالعات دیگر دو نوع مختلف را از داروهای «تعدیل‌کننده بیماری» با هم مقایسه کردند. بسیار مطمئن هستیم که ناتالیزوماب، کلادریبین و آلمتوزوماب در کاهش دفعات عود پس از دو سال درمان از بسیاری از داروها موثرتر هستند. همچنین نسبتا مطمئن هستیم که ناتالیزوماب احتمالا در کاهش سرعت بدتر شدن ناتوانی پس از دو سال درمان نیز موثر است. در مورد اینکه افراد دریافت‌کننده فینگولیمود (fingolimod)، تری‌فلونومید (teriflunomide)، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، اینترفرون بتا-1a، لاکینیمود (laquinimod)، ناتالیزوماب و داکلیزوماب (daclizumab) احتمال بیشتری دارد که مصرف دارو را به دلیل تاثیرات ناخواسته قطع کنند، تا حدودی مطمئن هستیم.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به اثرات مطلوب و نامطلوب داروهای «تعدیل‌کننده بیماری» محدود است، عمدتا به این دلیل که شواهد بر اساس موارد معدودی از عود و تشدید ناتوانی به دست آمدند، و همچنین به این دلیل که نگران بودیم منافع شرکت‌های داروسازی بر نحوه گزارش‌دهی نتایج مطالعه تاثیر گذاشته باشند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 8 آگوست 2022 به‌روز است.
بسیار مطمئن هستیم که درمان دو ساله با ناتالیزوماب، کلادریبین یا آلمتوزوماب در مقایسه با دارونما، احتمال عود را بیشتر از دیگر DMTها کاهش می‌دهند. نسبتا مطمئن هستیم که درمان دو ساله با ناتالیزوماب ممکن است سرعت پیشرفت ناتوانی را آهسته‌تر کند. افراد مبتلا به RRMS که با اکثر DMTهای ارزیابی‌شده تحت درمان قرار گرفتند، در مقایسه با افرادی که دارونما مصرف کردند، فراوانی بیشتری را از قطع درمان به دلیل AEها نشان دادند: نسبتا مطمئن هستیم که این امر می‌تواند با فینگولیمود، تری‌فلونومید، اینترفرون بتا-1a، لاکینیمود، ناتالیزوماب و داکلیزوماب رخ دهد، در حالی که این اطمینان با دیگر DMTها کمتر است. همچنین نسبتا مطمئن هستیم که احتمال قطع درمان به دلیل بروز عوارض جانبی با آلمتوزوماب کمتر از دارونما است، همچنین تا حدودی مطمئن هستیم که اینترفرون بتا-1b احتمالا منجر به کاهش اندکی در تعداد افرادی می‌شود که دچار عوارض جانبی جدی می‌شوند، اما این قطعیت در مورد دیگر DMTها کمتر است.
شواهد کافی برای ارزیابی کارآمدی و بی‌خطری DMTها در دوره طولانی‌تر از دو سال در دسترس نیست، و این یک موضوع مرتبط با یک بیماری مزمن مانند MS است که در طول دهه‌ها ایجاد می‌شود. بیش از نیمی از مطالعات واردشده توسط شرکت‌های داروسازی از نظر مالی مورد حمایت قرارگرفتند و این موضوع می‌تواند نتایج آنها را تحت تاثیر بگذارد. مطالعات بیشتر باید بر مقایسه مستقیم میان ترکیبات فعال، با پیگیری حداقل سه سال تمرکز کنند، و به ارزیابی دیگر پیامدهای مرتبط با بیمار، مانند کیفیت زندگی و وضعیت شناختی، با تمرکز ویژه بر تاثیر جنسیت/جنس بر تاثیر درمان بپردازند.
راهبردهای درمانی متفاوتی برای درمان افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عود کننده-بهبود یابنده (relapsing-remitting multiple sclerosis; RRMS) وجود دارد از جمله تعدیل‌کننده‌های سیستم ایمنی، سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی، و عوامل بیولوژیک. اگرچه هر یک از این درمان‌ها در مقایسه با عدم درمان، دفعات عود را کاهش می‌دهند و روند ناتوانی را آهسته می‌کنند، مزیت نسبی آنها همچنان نامشخص است.
این یک نسخه به‌روزشده از مرور کاکرین است که در سال 2015 منتشر شد.
مقایسه کارآمدی و بی‌خطری (safety)، از طریق انجام متاآنالیز شبکه (network meta-analysis)، اینترفرون بتا-1b، اینترفرون بتا-1a، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ناتالیزوماب (natalizumab)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، فینگولیمود (fingolimod)، تری‌فلونومید (teriflunomide)، دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate)، آلمتوزوماب (alemtuzumab)، اینترفرون بتا-1a پگیله شده، داکلیزوماب (daclizumab)، لاکینیمود (laquinimod)، آزاتیوپرین (azathioprine)، ایمونوگلوبولین‌ها (immunoglobulins)، کلادریبین (cladribine)، سیکلوفسفامید (cyclophosphamide)، دیروکسیمل فومارات (diroximel fumarate)، فلودارابین (fludarabine)، اینترفرون بتا 1-a و بتا 1-b، لفلونومید (leflunomide)، متوتروکسات (methotrexate)، مینوسیکلین (minocycline)، مایکوفنولات موفتیل (mycophenolate mofetil)، اوفاتوموماب (ofatumumab)، اوزانیمود (ozanimod)، پونزیمود (ponesimod)، ریتوکسیماب (rituximab)، سیپونیمود (siponimod) و استروئیدها در درمان افراد مبتلا به RRMS.
تا 21 سپتامبر 2021، به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها؛ همراه با بررسی منابع، و جست‌وجوی استنادی پرداخته و با نویسندگان مطالعه برای شناسایی مطالعات بیشتر تماس گرفتیم. جست‌وجوی تکمیلی در 8 آگوست 2022 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که یک یا چند مورد از تعدیل‌کننده‌ها و سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی موجود را به عنوان تک درمانی (monotherapy) در مقایسه با دارونما (placebo) یا عامل فعال دیگر در بزرگسالان مبتلا به RRMS مطالعه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم به انتخاب مطالعات و استخراج داده‌ها پرداختند. شواهد مستقیم و غیرمستقیم را در نظر گرفته و سنتز داده‌ها را با متاآنالیز زوجی (pairwise) و شبکه انجام دادیم. قطعیت شواهد با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی شد.
تعداد 50 مطالعه را شامل 36,541 شرکت‌کننده (68.6% زن و 31.4% مرد) وارد کردیم. میانه (median) طول دوره درمان 24 ماه بود، 25 مطالعه (50%) با دارونما کنترل شدند.
با در نظر گرفتن خطر سوگیری (bias)، بیشترین نگرانی مربوط به نقش حامی در تالیف گزارش مطالعه یا مدیریت و آنالیز داده‌ها بود، به همین دلیل اینطور قضاوت کردیم که 68% از مطالعات در معرض خطر بالای سوگیری‌های دیگر قرار داشتند. نگرانی‌های رایج دیگر عبارت بودند از سوگیری عملکرد (performance bias) (%34 دارای خطر بالا) و سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) (%32 دارای خطر بالا).
دارونما به عنوان مقایسه‌کننده شایع برای آنالیز شبکه استفاده شد.
عود در مدت زمان بیش از 12 ماه: 18 مطالعه داده‌هایی را ارائه کردند (9310 شرکت‌کننده). ناتالیزوماب منجر به کاهش قابل توجهی در تعداد افرادی می‌شود که بیماری‌شان در 12 ماه عود می‌کند (RR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.43 تا 0.63؛ شواهد با قطعیت بالا). فینگولیمود (RR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.57؛ شواهد با قطعیت متوسط)، داکلیزوماب (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.73؛ شواهد با قطعیت متوسط) و ایمونوگلوبولین‌ها (RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.79؛ شواهد با قطعیت متوسط) احتمالا موجب کاهش زیادی در تعداد افرادی می‌شوند که بیماری‌شان در 12 ماه عود می‌کند.
عود در مدت زمان بیش از 24 ماه: 28 مطالعه داده‌هایی را گزارش کردند (19,869 شرکت‌کننده). کلادریبین (RR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.64؛ شواهد با قطعیت بالا)، آلمتوزوماب (RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.68؛ شواهد با قطعیت بالا) و ناتالیزوماب (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.65؛ شواهد با قطعیت بالا) منجر به کاهش زیادی در تعداد افرادی می‌شوند که بیماری‌شان در 24 ماه عود می‌کند. فینگولیمود (RR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.60؛ شواهد با قطعیت متوسط)، دی‌متیل فومارات (RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.55 تا 0.70؛ شواهد با قطعیت متوسط) و پونزیمود (RR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.70؛ شواهد با قطعیت متوسط) احتمالا موجب کاهش زیادی در تعداد افرادی می‌شوند که بیماری‌شان در 24 ماه عود می‌کند. گلاتیرامر استات (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.76 تا 0.93؛ شواهد با قطعیت متوسط) و اینترفرون بتا-1a (آوونکس (Avonex)، ربیف (Rebif)) (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.78 تا 0.91؛ شواهد با قطعیت متوسط) احتمالا موجب کاهش متوسطی در تعداد افرادی می‌شوند که بیماری‌شان در 24 ماه عود می‌کند.
یافته‌های مربوط به عود در مدت زمان بیش از 36 ماه از پنج مطالعه در دسترس بودند (3087 شرکت‌کننده). هیچ‌یک از درمان‌های ارزیابی‌شده، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا در مقایسه با دارونما نشان ندادند.
بدتر شدن ناتوانی در مدت زمان بیش از 24 ماه در 31 مطالعه ارزیابی شد (24,303 شرکت‌کننده). ناتالیزوماب احتمالا منجر به کاهش زیادی در بدتر شدن ناتوانی در 24 ماه می‌شود (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.75؛ شواهد با قطعیت متوسط).
بدتر شدن ناتوانی در مدت زمان بیش از 36 ماه در سه مطالعه (2684 شرکت‌کننده) مورد ارزیابی قرار گرفت، اما هیچ‌یک از مطالعات از دارونما به عنوان مقایسه‌کننده استفاده نکردند.
داده‌های مربوط به قطع درمان به دلیل عوارض جانبی از 43 مطالعه در دسترس بودند (35,410 شرکت‌کننده). آلمتوزوماب احتمالا منجر به کاهشی اندک در قطع درمان به دلیل عوارض جانبی می‌شود (OR: 0.39؛ 95% CI؛ 0.19 تا 0.79؛ شواهد با قطعیت متوسط). داکلیزوماب (OR: 2.55؛ 95% CI؛ 1.40 تا 4.63؛ شواهد با قطعیت متوسط)، فینگولیمود (OR: 1.84؛ 95% CI؛ 1.31 تا 2.57؛ شواهد با قطعیت متوسط)، تری‌فلونومید (OR: 1.82؛ 95% CI؛ 1.19 تا 2.79؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اینترفرون بتا-1a (OR: 1.48؛ 95% CI؛ 0.99 تا 2.20؛ شواهد با قطعیت متوسط)، لاکینیمود (OR: 1.49؛ 95% CI؛ 1.00 تا 2.15؛ شواهد با قطعیت متوسط)، ناتالیزوماب (OR: 1.57؛ 95% CI؛ 0.81 تا 3.05) و گلاتیرامر استات (OR: 1.48؛ 95% CI؛ 1.01 تا 2.14؛ شواهد با قطعیت متوسط) احتمالا منجر به افزایش اندکی در تعداد افرادی می‌شوند که به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع می‌کنند.
عوارض جانبی جدی (serious adverse events; SAEs) در 35 مطالعه گزارش شدند (33,998 شرکت‌کننده). احتمالا بین افراد مبتلا به RRMS که با اینترفرون بتا-1b تحت درمان قرار می‌گیرند، در مقایسه با افراد درمان‌شده با دارونما، کاهش جزئی در SAEها دیده می‌شود (OR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.55 تا 1.54؛ شواهد با قطعیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.