کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم (autistic spectrum disorder; ASD) اغلب دارای مشکلاتی در توجه، حرکات تحریک‌پذیری و نشستن آرام (sitting still) هستند. متیل‌فنیدیت (methylphenidate)، به‌عنوان یک داروی محرک (stimulant drug)، اغلب برای درمان کودکان مبتلا به اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD) که این مشکلات را نیز دارند، تجویز می‌شود؛ بنابراین کسب آگاهی در مورد میزان اثربخشی این دارو روی کودکان مبتلا به ASD مهم است.
هدف از انجام این مرور چیست؟
هدف از این مرور کاکرین این بود که بدانیم متیل‌فنیدیت در درمان کودکان مبتلا به ASD کمک کننده است یا خیر. برای پاسخ به این سوال تمامی مطالعات مرتبط با موضوع را گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم و چهار مطالعه به دست آوردیم.
پیام‌های کلیدی
متیل‌فنیدیت ممکن است در کوتاه-مدت، بیش‌فعالی را در کودکان مبتلا به ASD بهبود دهد، اگرچه هیچ شواهدی مبنی بر اینکه این دارو نشانه‌های مربوط به ASD را بهبود بخشیده یا موجب تشدید آنها می‌شود، وجود نداشت. برخی کودکان نمی‌توانند عوارض جانبی ناشی از دارو را تحمل کنند.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
ما به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختیم که کودکان دریافت کننده متیل‌فنیدیت با هر دوزی را با دارونما (placebo) (یک قرص ساختگی که شبیه به متیل‌فنیدیت است اما هیچ تاثیری ندارد) مقایسه کرده بودند. بیشترین تمایل ما روی بررسی تاثیر دارو روی نشانه‌های ADHD (بی‌توجهی، تحریک‌پذیری و بیش‌فعالی) و ASD (نقص در تعامل اجتماعی و ارتباطات (impairments in social interaction and communication))، و رفتارهای تکراری محدود یا کلیشه‌ای (repetitive, restricted or stereotypical behaviours)) بود، اما اطلاعات مربوط به عوارض جانبی، بهزیستی (well-being) مراقبان، نیاز به آموزش در مدارس استثنایی (need for special schooling) یا بستری شدن (institutionalisation)، و کیفیت زندگی کلی (overall quality of life) را در کودکان نیز جست‌وجو کردیم.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
ما چهار مطالعه را شامل 113 کودک 5 تا 13 که به مقایسه متیل‌فنیدیت در برابر دارونما پرداخته بودند، به دست آوردیم. دو مطالعه را شامل کودکان پنج ساله وارد مرور کردیم زیرا قادر به جدا کردن داده‌های مربوط به کودکان شش ساله و بالاتر نبودیم، و سایر شرکت‌کنندگان در رنج سنی مورد نظر ما بودند. در تمامی این مطالعات، کودکان دوزهای متفاوتی از متیل‌فنیدیت (پائین، متوسط یا بالا) برای مدت یک هفته و دارونما برای هفته دیگر دریافت کرده بودند، و مراقبان‌شان (شامل والدین، معلمان و متخصصان بالینی) نشانه‌های آنها را در پایان هر هفته اندازه‌گیری کرده بودند. کودکانی که نتوانسته بودند متیل‌فنیدیت را در هفته تست دوز دارو (test-dose week) (جایی که دوز مشخصی از دارو برای تست ایمنی و تحمل‌پذیری در برابر دارو داده می‌شود) تحمل کنند، در مطالعه شرکت نکرده بودند. تمامی مطالعات در ایالات متحده آمریکا به اجرا در آمده بودند.
طبق نتایج حاصل شده از اندازه‌گیری به عمل آمده توسط والدین و معلمان، دریافتیم که متیل‌فنیدیت ممکن است بیش‌فعالی را در کوتاه-مدت کاهش دهد. معلمان هم‌چنین تمایل به گزارش حصول بهبودی در وضعیت بی‌توجهی، تعامل اجتماعی، رفتارهای تکرار شونده، نشانه‌های کلی ASD در کودکان دریافت کننده متیل‌فنیدیت داشتند. با وجود این، مطالعات فقط برای حدود چهار ماه به طول انجامیده بود، بنابراین ما نمی‌دانیم که دریافت این دارو در طولانی‌مدت دارای مزیت یا ضرر است. شواهد کافی برای اظهار نظر درباره تاثیر متیل‌فنیدیت بر تحریک‌پذیری یا ارتباطات وجود نداشت. معلمان و متخصصان بالینی نسبت به والدین تمایل داشتند موارد بیشتری از بهبودی را گزارش کنند.
ما نمی‌توانیم درباره این یافته‌ها مطمئن باشیم، عمدتا به این دلیل که والدین و معلمان ممکن است نوع درمان دریافت شده را توسط کودکان تشخیص داده باشند. اندازه بهبودی خیلی بزرگ نبود، به جز در مورد بیش‌فعالی که احتمالا برای نشان دادن تفاوت به‌طور واقعی به اندازه کافی بزرگ بود. بیشتر بهبودی‌ها، به جز در مورد بهبودی‌های حاصله در مورد بیش‌فعالی و بی‌توجهی، حتی اگر متیل‌فنیدیت به‌طور واقعی اثربخش نیست، می‌توانستند به‌صورت تصادفی حاصل شده باشند. ما نمی‌توانیم درباره احتمال بروز هر گونه تاثیرات مضر ناشی از متیل‌فنیدیت، اظهار نظر کنیم، شاید به این دلیل که احتمال شرکت کودکان مبتلا به تاثیرات مضر پیش از شروع این مطالعات یا در مرحله تست دوز دارو، در این مطالعات کمتر است.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا نوامبر 2016 به‌روز است.
ما دریافتیم که استفاده کوتاه-مدت از متیل‌فنیدیت ممکن است نشانه‌های بیش‌فعالی و بی‌توجهی احتمالی را در کودکان مبتلا به ASD که دارودرمانی را تحمل می‌کنند بهبود دهد؛ اگرچه شواهد با کیفیت پائین به این معنا است که ما نمی‌توانیم درباره مقدار واقعی (true magnitude) هر گونه تاثیر مطمئن باشیم. هیچ شواهدی مبنی بر اینکه این دارو دارای تاثیر منفی روی نشانه‌های اصلی ASD بوده یا اینکه تعامل اجتماعی، رفتارهای کلیشه‌ای یا ASD کلی را بهبود می‌بخشد، وجود نداشت. شواهد مربوط به حوادث جانبی به دلیل کوتاه بودن دوره کارآزمایی‌ها و خارج کردن کودکان غیر-مقاوم به داروی مطالعه در مرحله تست دوز دارو (test-dose phase) دارای کیفیت بسیار پائین است. بهتر است RCTهای آتی افزایش طول دوره درمان و پیگیری را لحاظ نمایند. هم‌چنین نیاز است که حداقل تفاوت مهم به لحاظ بالینی در کودکان مبتلا به ASD، با استفاده از مقیاس‌های پیامدی اعتبارسنجی شده برای این جمعیت، تایید شود.
کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم (autistic spectrum disorder; ASD) غالبا با نشانه‌هایی چون بی‌توجهی (inattention)، تحریک‌پذیری (impulsivity) و بیش‌فعالی (hyperactivity) شناخته می‌شوند، که جزو نشانه‌های اساسی (cardinal symptoms) اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD) به شمار می‌روند. بنابراین اثربخشی متیل‌فنیدیت (methylphenidate)، به‌عنوان روش متداول در درمان ADHD، در این کودکان مورد توجه است.
ارزیابی تاثیرات متیل‌فنیدیت در درمان نشانه‌های ADHD (بی‌توجهی، تحریک‌پذیری و بیش‌فعالی) و ASD (نقص در تعاملات و ارتباطات اجتماعی، و رفتارهای تکراری محدود یا کلیشه‌ای) در کودکان و نوجوانان 6 تا 18 ساله مبتلا به ASD.
در نوامبر 2016، به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ CINAHL و 11 بانک اطلاعاتی دیگر و دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها پرداختیم. هم‌چنین فهرست منابع را بررسی کرده و با نویسندگان مطالعات و شرکت‌های دارویی تماس برقرار کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که تاثیر متیل‌فنیدیت را در برابر دارونما (placebo) بر نشانه‌های اصلی ASD یا نشانه‌های شبه-ADHD؛ (ADHD-like symptoms)، یا هر دو، در کودکان 6 تا 18 ساله مبتلا به ASD یا اختلال فراگیر رشد (pervasive developmental disorder) در آنها تشخیص داده شده بود، بررسی کرده بودند. پیامد اولیه عبارت بود از اثربخشی بالینی (clinical efficacy) به معنای بهبود در نشانه‌های شبه-ADHD (بی‌توجهی، تحریک‌پذیری و بیش‌فعالی) و نشانه‌های اصلی ASD (تعامل اجتماعی ناقص، ارتباط اجتماعی ناقص، و رفتارهای کلیشه‌ای)، و ASD کلی (overall ASD). پیامدهای ثانویه مورد بررسی عبارت بودند از: نرخ حوادث جانبی، بهزیستی مراقبان (caregiver well-being)، نیاز به بستری شدن (institutionalisation)، درمان یا آموزش‌های استثنایی در مدرسه (special schooling) برای دستیابی به پیامدهای یادگیری، و کیفیت زندگی کلی.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین استفاده کردیم. هر جا به لحاظ بالینی مناسب بود، معیارهای پیامدی‌ای را که از مقیاس‌های مختلف سایکومتریک (psychometric scales) استفاده کرده بودند، با هم ترکیب کردیم. از ضریب (coefficient) 0.6 برای محاسبه انحراف معیار (standard deviation; SD) و تعدیل طرح متقاطع مطالعات (studies cross-over design) استفاده کردیم. تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD) معادل 0.52 را به عنوان حداقل تفاوت بین‌درمانی مرتبط به لحاظ بالینی (minimum clinically relevant inter-treatment difference) در نظر گرفتیم. از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قوت شواهد مربوط به هر یک از پیامدها استفاده کردیم.
مطالعات: ما چهار مطالعه متقاطع را، شامل مجموعا 113 کودک 5 تا 13 ساله، که اکثر آنها (83%) پسر بودند، وارد مرور کردیم. از آن‌جایی که نتوانستیم داده‌های تجزیهوتحلیل شده مربوط به کودکان شش ساله و بالاتر را به دست آوریم، دو مطالعه شامل کودکان پنج ساله را وارد مرور کردیم، و تمام شرکت‌کنندگان دیگر در طیف سنی مورد نظر ما قرار داشتند. تمامی شرکت‌کنندگان در ایالات متحده آمریکا زندگی می‌کردند. طول دوره درمان در مرحله متقاطع (cross-over phase) برای هر دوز از متیل‌فنیدیت یک هفته بود. مطالعات از طیفی از مقیاس‌های پیامدی اندازه‌گیری شده توسط والدین، معلمین یا هر دو؛ متخصصان بالینی، یا مسئولین برنامه (programme staff) استفاده کرده بودند. پیامدهای اندازه‌گیری شده توسط والدین را به صورت جداگانه گزارش می‌کنیم.
خطر سوگیری (bias): خطر سوگیری را در سه مطالعه به دلیل گزارش‌دهی انتخابی در سطح بالا ارزیابی کردیم و برای کورسازی شرکت‌کنندگان و ارزیابان به دلیل احتمال تشخیص بالقوه عوارض جانبی ناشی از متیل‌فنیدیت در تمامی کارآزمایی‌ها نامشخص بود. به لحاظ سایر موارد نیز در سطح پائین یا نامشخص ارزیابی کردیم.
پیامدهای اولیه:متاآنالیز نشان می‌دهد که دوز بالای متیل‌فنیدیت (0.43 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز تا 0.60 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز) دارای مزیت معنی‌دار و مرتبط به لحاظ بالینی بر بیش‌فعالی بر اساس رتبه‌بندی معلمان (SMD: -0.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.13- تا 0.43-؛ 4 مطالعه؛ 73 شرکت‌کننده؛ P < 0.001؛ شواهد با کیفیت پایین) و والدین (تفاوت میانگین (MD): 6.61- امتیاز؛ 95% CI؛ 12.19- تا 1.03-؛ اندازه‌گیری شده بر اساس خرده مقیاس‌های بیش‌فعالی چک‌لیست رفتار ناهنجار (hyperactivity subscale of the Aberrant Behviour Checklist)، با گستره 0 تا 48؛ 2 مطالعه؛ 71 شرکت‌کننده؛ P = 0.02؛ شواهد با کیفیت پائین) است. هم‌چنین متاآنالیز نشان دهنده مزیت معنی‌دار اما غیر-مرتبط به لحاظ بالینی بر اساس رتبه‌بندی معلم روی بی‌توجهی بود (MD: -2.72 امتیاز؛ 95% CI؛ 5.37- تا 0.06-؛ اندازه‌گیری شده بر اساس خرده مقیاس‌های بی‌توجهی چهارمین نسخه از پرسشنامه سوانسون، نولان و پلام (inattention subscale of the Swanson, Nolan and Pelham, Fourth Version questionnaire)؛ با گستره 0 تا 27؛ 2 مطالعه؛ 51 شرکت‌کننده؛ P = 0.04؛ شواهد با کیفیت پائین). داده‌ها برای اجرای متاآنالیز روی نشانه‌های تحریک‌پذیری کافی نبودند. بر اساس رتبه‌بندی توسط معلمان، هیچ شواهدی وجود نداشت که نشان دهد متیل‌فنیدیت نشانه‌های اصلی ASD را بدتر کرده یا در جهت بهبود تعامل اجتماعی (SMD: -0.51؛ 95% CI؛ 1.07- تا 0.05؛ 3 مطالعه؛ 63 شرکت‌کننده؛ P = 0.07؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، رفتارهای کلیشه‌ای (SMD: -0.34؛ 95% CI؛ 0.84- تا 0.17؛ 3 مطالعه؛ 69 شرکت‌کننده؛ P = 0.19؛ شواهد با کیفیت پائین)، یا ASD کلی (SMD: -0.53؛ 95% CI؛ 1.26- تا 0.19؛ 2 مطالعه؛ 36 شرکت‌کننده؛ P = 0.15؛ شواهد با کیفیت پائین) مزایایی در پی خواهد داشت. داده‌ها برای اجرای متاآنالیز روی نشانه‌های ارتباطات ناقص وجود نداشتند.
پیامدهای ثانویه: هیچ داده‌ای برای پیامدهای ثانویه مربوط با بهزیستی (well-being) مراقبان، نیاز به بستری شدن، درمان یا گزینه آموزش‌های استثنایی در مدرسه خاص برای دستیابی به پیامدهای یادگیری یا کیفیت زندگی کلی وجود نداشت. هیچ کارآزمایی‌ای بروز حوادث جانبی را گزارش نکرده بود. بر اساس رتبه‌بندی والدین، تنها عارضه جانبی گزارش شده که احتمال وقوع آن به‌طور معنی‌داری در تاثیر درمان بیشتر بود، کاهش اشتها (appetite) بود (خطر نسبی (RR): 8.28؛ 95% CI؛ 2.57 تا 26.73؛ 2 مطالعه؛ 74 شرکت‌کننده؛ P < 0.001؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تجزیهوتحلیل زیر-گروه بر اساس دوز، هیچ تفاوت معنی‌داری را به لحاظ تاثیر درمان روی پیامدهای اولیه ما، بین دوزهای پائین، متوسط یا بالا شناسایی نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.