پیشینه
دی‌متیل فومارات توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و آژانس دارویی اروپا (European Medicines Agency) برای درمان بزرگسالان مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عودکننده-فروکش‌کننده (RRMS) تائید شد. پیش از تجویز دی‌متیل فومارات نیازی به مصرف هیچ داروی دیگری نیست. اگرچه داده‌هایی از مرورهای غیر کاکرین در دسترس هستند، ارزیابی سیستماتیک اثربخشی و بی‌خطری آن به عنوان تک درمانی (monotherapy) در مقابل دارونما (placebo) مهم است.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی به دریافت دی‌متیل فومارات یا یک داروی کنترل تقسیم شدند (کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده). اثربخشی این درمان از لحاظ وقوع عود و پیشرفت بیماری بررسی شد.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
شواهدی را با کیفیت متوسط پیدا کردیم مبنی بر اینکه هر دو دوزبندی دی‌متیل فومارات تعداد افراد مبتلا به RRMS را که پس از دو سال درمان عود می‌کنند، کاهش می‌دهد، در حالی که شواهدی با کیفیت پائین نشان داد این دارو تعداد افرادی را که در پایان دو سال، دچار بدتر شدن ناتوانی شدند، کاهش داد.
عوارض جانبی رایج مانند گرگرفتگی و مشکلات گوارشی (اسهال، تهوع و درد بالای شکم) برای اکثر بیماران خفیف تا متوسط هستند. دی‌متیل فومارات می‌تواند با کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون که به مبارزه با عفونت کمک می‌کنند، بر سیستم ایمنی بدن تاثیر بگذارد. افراد بیشتری در گروه‌های تحت درمان با دی‌متیل فومارات نسبت به دارونما دچار این عارضه شدند. شواهدی را با کیفیت متوسط یافتیم که اگر بیماران با دی‌متیل فومارات درمان شدند، بیشتر احتمال داشت که به دلیل عوارض جانبی، مطالعه را زودتر ترک کنند تا با دارونما.
شواهدی با کیفیت متوسطی وجود دارد که نشان می‌دهد دی‌متیل فومارات با دوز 240 میلی‌گرم خوراکی سه بار در روز یا دو بار در روز در مقایسه با دارونما تعداد بیماران مبتلا به عود و نرخ عود سالانه را طی دو سال درمان کاهش می‌دهد. با این حال، سطح کیفیت شواهد برای حمایت از مزیت این دارو در کاهش تعداد افراد دچار بدتر شدن ناتوانی، پائین است. هیچ داده‌ای با کیفیت بالا برای ارزیابی مزیت داروی مورد مطالعه در پیامدهای MRI وجود ندارد. عوارض جانبی رایج مانند گرگرفتگی و مشکلات گوارشی برای اکثر بیماران در حد خفیف تا متوسط هستند. لنفوپنی و لکوپنی عوارض جانبی ناشایع بوده اما به‌طور قابل توجهی با دی‌متیل فومارات مرتبط هستند. هر دو دوز دی‌متیل فومارات دارای مزایا و مشخصات بی‌خطری مشابه هستند، که از گزینه تجویز دوز پائین پشتیبانی می‌کنند. انجام مطالعات جدید با کیفیت بالا و دوره پیگیری طولانی‌مدت برای ارزیابی مزایای دی‌متیل فومارات در پیشگیری از بدتر شدن ناتوانی و مشاهده عوارض جانبی طولانی‌مدت از جمله لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (progressive multifocal leukoencephalopathy) مورد نیاز است.
مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) اغلب منجر به ناتوانی شدید سیستم عصبی و کاهش جدی در سطح کیفیت زندگی می‌شود. هدف ایده‌آل درمان اصلاح‌کننده MS، پیشگیری از بدتر شدن ناتوانی و بهبود کیفیت زندگی است. دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate) دارای فعالیت تعدیل‌کننده سیستم ایمنی و تاثیر محافظت‌کننده سیستم عصبی است، که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و آژانس دارویی اروپا (European Medicines Agency) به عنوان درمان خط اول برای بیماران بزرگسال مبتلا به MS عود کننده-بهبود یابنده (relapsing-remitting MS; RMSS) تایید شده است.
ارزیابی فواید و بی‌خطری (safety) استفاده از دی‌متیل فومارات به‌عنوان تک درمانی (monotherapy) یا درمان ترکیبی در مقابل دارونما (placebo) یا دیگر داروهای تایید شده تعدیل‌کننده بیماری (اینترفرون بتا (interferon beta)، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ناتالیزوماب (natalizumab)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، فینگولیمود (fingolimod)، تری‌فلونوماید (teriflunomide)، آلمتوزوماب (alemtuzumab)) در بیماران مبتلا به MS.
هماهنگ‌کننده جست‌وجوی کارآزمایی‌ها، پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه مالتیپل اسکلروزیس و بیماری‌های نادر سیستم عصبی مرکزی در کاکرین (4 جون 2014) را جست‌وجو کرد. فهرست منابع مرورهای منتشرشده و مطالعات و مقالات مروری بازیابی‌شده را بررسی کرده و گزارش‌های ارائه‌شده (2004 تا جون 2014) را در انجمن‌های MS در اروپا و آمریکا جست‌وجو کردیم. همچنین با محققین شرکت‌کننده در کارآزمایی‌های دی‌متیل فومارات و Biogen Idec Medical Information ارتباط برقرار کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، کنترل‌شده، و گروه موازی (parallel-group) را با طول دوره پیگیری یک سال یا بیشتر در این مرور گنجاندیم که به ارزیابی دی‌متیل فومارات، به عنوان تک درمانی یا درمان ترکیبی، در برابر دارونما یا دیگر داروهای تایید شده تعدیل‌کننده بیماری در بیماران مبتلا به MS، بدون محدودیت در دوز، دفعات تجویز و مدت زمان درمان، پرداختند.
از پروسیجرهای روش‌شناسی (methodology) استاندارد مورد انتظار سازمان همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کیفیت کارآزمایی را ارزیابی کرده و داده‌ها را استخراج کردند. اختلاف نظرات مورد بحث قرار گرفته و با اجماع میان نویسندگان مرور حل‌وفصل شدند. برای یافتن داده‌های بیشتر یا تایید داده‌ها، با محققین اصلی مطالعات واردشده تماس گرفتیم.
دو RCT شامل 2667 بیمار بزرگسال مبتلا به RRMS برای ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف دو دوز دی‌متیل فومارات (240 میلی‌گرم خوراکی سه بار در روز یا دو بار در روز) با مقایسه مستقیم با دارونما به مدت دو سال وارد شدند. از میان آنها، یک زیرنمونه (subsample) از 1221 (45.8%) بیمار برای شرکت در ارزیابی‌های MRI توسط هر مکان انجام مطالعه با قابلیت‌های MRI در آن محل انتخاب شدند. هیچ مطالعه سر-به-سر قوی با مقایسه‌کننده درمان فعال یافت نشد. متاآنالیزها نشان دادند که مصرف دی‌متیل فومارات هم با فراوانی سه بار در روز و هم دو بار در روز تعداد بیماران مبتلا به عود (به ترتیب، خطر نسبی (RR): 0.57؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 0.66، P < 0.00001 و RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.77، P < 0.00001) یا بدتر شدن ناتوانی (به ترتیب، RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.57 تا 0.87، P = 0.0009؛ و RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.81؛ P = 0.0001) را طی دو سال کاهش می‌دهند. تاثیر درمان در آنالیزهای likely-case scenario با در نظر گرفتن تاثیر خروج از مطالعه کاهش یافت. هر دو دوز نرخ عود سالانه را نیز کاهش دادند. داده‌های ضایعات فعال در اسکن‌های MRI با هم ترکیب نشدند زیرا خطر بالای سوگیری انتخاب (selection bias) برای پیامدهای MRI و عدم دقت (imprecision) داده‌های MRI در هر دو مطالعه، همچنین ناهمگونی (heterogeneity) آشکار بین مطالعات وجود داشتند. از نظر مشخصات بی‌خطری مصرف دارو، هر دو دوز خطر عوارض جانبی و خطر قطع دارو به دلیل عوارض جانبی را افزایش دادند. شایع‌ترین عوارض جانبی شامل گرگرفتگی و عوارض گوارشی (درد بالای شکم، تهوع و اسهال) بودند. عوارض جانبی غیرمعمول شامل لنفوپنی و لکوپنی بودند، اما احتمال وقوع آنها با دی‌متیل فومارات بیشتر از دارونما گزارش شد (دوز بالا: به ترتیب، RR: 5.25؛ 95% CI؛ 2.20 تا 12.51؛ P = 0.0002؛ و RR: 5.23؛ 95% CI؛ 2.47 تا 11.07؛ P < 0.0001؛ دوز پائین: به ترتیب، RR: 5.69؛ 95% CI؛ 2.40 تا 13.46؛ P < 0.0001؛ و RR: 6.53؛ 95% CI؛ 3.13 تا 13.64؛ P < 0.00001). هر دو مطالعه سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) بالایی داشتند که ناشی از دلایل متعادل‌نشده برای خروج از مطالعه میان گروه‌ها بود. سطح کیفیت شواهد برای پیامد عود، متوسط، اما برای بدتر شدن ناتوانی، پائین بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.