سوال مطالعه مروری
فیبروئیدهای رحمی ممکن است با آنالوگ‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH) کوچک شوند اما معمولا باعث گُرگرفتگی می‌شوند. ترکیب GnRHa با دیگر داروها ممکن است گُرگرفتگی را کاهش دهند (راهبردی که به عنوان درمان تکمیلی (add-back therapy) شناخته می‌شود) اما باعث بروز مشکلات دیگری مانند کاهش تراکم مواد معدنی استخوان می‌شوند. اثربخشی و بی‌خطری (safety) این روش محل بحث و بررسی است.
پیشینه
فیبروئیدهای رحمی تومورهای خوش‌خیمی هستند که در دیواره رحم تشکیل می‌شوند. اگرچه آنها عمدتا بدون نشانه هستند، زنان مبتلا به نشانه‌های مرتبط، ممکن است نیاز به درمان داشته باشند. گزینه‌های دارویی برای درمان این وضعیت محدود است و از میان گزینه‌های موجود، دسته‌ای از داروها به نام آنالوگ‌های GnRH برای کاهش اندازه تومور و برای کنترل نشانه‌هایی مانند خونریزی رحمی و فشار لگن موثر در نظر گرفته می‌شوند. با این حال، استفاده از این دسته از داروها به دلیل عوارض جانبی، عمدتا شامل افزایش بروز گُرگرفتگی و کاهش توده استخوانی، محدود می‌شود. بنابراین معمولا درمان طولانی‌مدت توصیه نمی‌شود.
ویژگی‌های مطالعه
در جون 2014، نویسندگان کاکرین جست‌وجوهای رایانه‌ای را در متون علمی پزشکی انجام دادند تا همه مطالعات مرتبط با این موضوع را به هر زبانی بیابند. تعداد 14 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده واجد شرایط را پیدا کردیم. داده‌های آنها را آنالیز کردیم، آنها را از نظر کیفیت روش‌های انجام و دقت (precision) نتایج ارزیابی کردیم و با نویسندگان آنها برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر و شفاف‌سازی و رفع هرگونه شک و تردید در مورد اطلاعات تماس گرفتیم.
نتایج کلیدی
کیفیت زندگی
شواهد موجود از 110 زن نشان داد که تیبولون (tibolone) ممکن است در مقایسه با استفاده از آنالوگ‌های GnRH به تنهایی، با مزیت بسیار کوچک تا بزرگی از نظر کیفیت زندگی همراه باشد. هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر رالوکسیفن (raloxifene) بر کیفیت زندگی وجود نداشت (داده‌های 74 زن). تاثیر دیگر عوامل تکمیلی بر کیفیت زندگی مورد مطالعه قرار نگرفته بود.
توده استخوانی
شواهد به دست آمده از 91 زن حاکی از آن بود که رالوکسیفن ممکن است زمانی که تا شش ماه استفاده شود، مزیت متوسط تا زیادی برای حفظ توده استخوانی داشته باشد، در حالی که بر اساس داده‌های 160 زن، تیبولون ممکن است تاثیر کوچک تا متوسطی در حفظ توده استخوانی داشته باشد. استریول (estriol) (مطالعه شده در 12 زن) و ایپریفلاون (ipriflavone) (مطالعه شده در 95 زن) ممکن است تاثیر زیادی بر کاهش میزان هدررفت توده استخوانی مرتبط با استفاده از آنالوگ‌های GnRH داشته باشند. تاثیر مدروکسی‌پروژسترون (medroxyprogesterone; MPA) بر توده استخوانی نامطمئن بود.
نشانه‌های وازوموتور
تیبولون در مقایسه با استفاده از آنالوگ‌های GnRH بدون همراهی با درمان تکمیلی، ممکن است تاثیر زیادی بر کاهش نشانه‌های وازوموتور داشته باشد (داده‌های 268 زن). MPA هم‌چنین ممکن است نشانه‌های وازوموتور را کاهش دهد (840 تا 137 زن کمتر با نشانه‌های وازوموتور در هر 1000 زن، داده‌های 16 زن).
عوارض جانبی
تیبولون می‌تواند منجر به اندازه بزرگ‌تر رحم (افزایش 8 سانتی‌متر 3 تا 39 سانتی‌متر 3 ، داده‌های 365 زن) و افزایش خونریزی (داده‌ها تجمیع نشدند اما در 310 بیمار بررسی شدند) شود. MPA هم‌چنین ممکن است منجر به افزایش اندازه رحم شده باشد (77 سانتی‌متر 3 تا 606 سانتی‌متر 3 ، داده‌های 32 زن). استروژن‌های کونژوگه (conjugated estrogens) هم‌چنین ممکن است موجب بزرگ‌تر شدن اندازه رحم شوند (داده‌های 27 زن).
شواهد مربوط به این موضوع عموما از کیفیت پائینی برخوردار بودند و انجام مطالعاتی با کیفیت بالاتر برای دستیابی به نتیجه‌گیری‌های قوی‌تر ضروری است.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود و محدودیت‌های اصلی شامل وجود خطر سوگیری (bias) در مطالعات اولیه و عدم دقت (imprecision) تخمین‌ها بود. به لحاظ کیفیت زندگی، شواهد هم برای تیبولون و هم رالوکسیفن از کیفیت پائین برخوردار بود. از نظر توده استخوانی، شواهد برای تیبولون از کیفیت متوسط و برای دیگر درمان‌های مورد مطالعه از کیفیت پائین برخوردار بود.
شواهدی با کیفیت پائین یا متوسط وجود داشت که تیبولون، رالوکسیفن، استریول و ایپریفلاون به حفظ تراکم استخوان کمک می‌کنند و MPA و تیبولون ممکن است نشانه‌های وازوموتور را کاهش دهند. حجم بزرگ‌تر رحم یک عارضه جانبی مرتبط با برخی درمان‌های تکمیلی (MPA، تیبولون و استروژن‌های کونژوگه شده) بود. برای مقایسه‌های دیگر، پیامدهای مورد نظر گزارش نشده یا یافته‌های مطالعه غیر قطعی بودند.
فیبروئیدهای رحمی (که با نام لیومیوم (leiomyoma) نیز شناخته می‌شوند) شایع‌ترین تومورهای خوش‌خیم لگن میان زنان هستند. آنها ممکن است بدون نشانه بوده یا با نشانه‌های لگنی مانند خونریزی و درد همراه باشند. درمان طبی این بیماری محدود است، آنالوگ‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH) موثرترین عامل درمانی برای این وضعیت به شمار می‌روند. با این حال، درمان طولانی‌مدت با چنین عواملی به دلیل عوارض جانبی آنها محدود است. افزودن داروهای دیگر در طول درمان با آنالوگ‌های GnRH، یک استراتژی که تحت عنوان درمان تکمیلی (add-back therapy) شناخته می‌شود، ممکن است این عوارض جانبی را محدود کند. با این حال، این نگرانی وجود دارد که درمان تکمیلی ممکن است اثربخشی آنالوگ‌های GnRH را محدود کرده و نتواند به‌طور کامل از بروز عوارض جانبی آنها پیشگیری کند.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) کوتاه‌مدت (طی 12 ماه) درمان تکمیلی برای زنانی که از آنالوگ‌های GnRH برای درمان فیبروئیدهای رحمی همراه با خونریزی بیش از حد رحم، درد لگن، یا نشانه‌های ادراری، استفاده کردند.
بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی از جمله پایگاه ثبت تخصصی گروه اختلالات قاعدگی و قدرت پائین باروری در کاکرین (MDSG)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ PubMed؛ EMBASE؛ LILACS؛ CINAHL؛ PsycINFO؛ و پایگاه ثبت الکترونیکی کارآزمایی‌های در حال انجام را از جمله ClinicalTrials.gov؛ Current Controlled Trials، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO)، جست‌وجو کردیم. همه جست‌وجوها از زمان آغاز به کار بانک اطلاعاتی تا 16 جون 2014 انجام شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، شامل زنان مبتلا به فیبروئیدهای رحمی با خونریزی رحمی نامنظم یا شدید، درد لگنی دوره‌ای یا غیر دوره‌ای، یا نشانه‌های ادراری، که درمان با آنالوگ GnRH به علاوه درمان تکمیلی را در برابر آنالوگ GnRH به تنهایی یا همراه با دارونما (placebo) مقایسه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم عناوین و چکیده‌ها را برای شناسایی رکوردهای بالقوه واجد شرایط مرور کردند. دو نویسنده مرور، مطالعات واجد شرایط را مرور کرده و به‌طور جداگانه داده‌ها را استخراج کردند. دو نویسنده به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) را در مطالعات ارزیابی کردند. آنها با استفاده از معیار درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)، کیفیت شواهد را مورد بررسی قرار دادند.
چهارده RCT وارد این مرور شدند. داده‌ها از 12 مطالعه (622 زن) استخراج شدند. پیامد اولیه، کیفیت زندگی (QoL) بود.
درمان تکمیلی با مدروکسی‌پروژسترون (medroxyprogesterone; MPA): هیچ مطالعه‌ای QoL یا خونریزی رحمی را گزارش نکرد. هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر مداخله در رابطه با توده استخوانی وجود نداشت (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.38؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.62- تا 1.38؛ 1 مطالعه، 16 زن، P = 0.45، شواهد با کیفیت پائین) و MPA با حجم بزرگ‌تر رحم همراه بود (تفاوت میانگین (MD): 342.19 سانتی‌متر 3 ؛ 95% CI؛ 77.58 تا 606.80؛ 2 مطالعه، 32 زن، I 2 = 0%، شواهد با کیفیت پائین).
تیبولون (tibolone): این دارو با QoL بالاتری همراه بود، اما تخمین غیر دقیق بود و تاثیر مداخله می‌توانست از نظر بالینی ناچیز، کوچک یا بزرگ بوده باشد (SMD: 0.47؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.85؛ 1 مطالعه، 110 زن، 0.02 = P، شواهد با کیفیت پائین). این دارو هم‌چنین با کاهش میزان هدررفت توده استخوانی همراه بود، که می‌توانست ناچیز، کوچک یا متوسط بوده باشد (SMD: 0.36؛ 95% CI؛ 0.03 تا 0.7؛ 3 مطالعه، 160 زن، I 2 = 7%، شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، تیبولون ممکن است با حجم بزرگ‌تر رحم (MD؛ 23.89 سانتی‌متر 3 ؛ 95% CI؛ 8.13 تا 39.66، 6 مطالعه، 365 زن، I 2 = 0%، شواهد با کیفیت متوسط) و خونریزی بیشتر رحمی همراه بوده باشد (نتایج ترکیب نشدند اما سه مطالعه خونریزی بیشتری را با تیبولون نشان دادند در حالی که دو مطالعه دیگر هیچ موردی را از خونریزی در هر دو گروه نشان ندادند). چهار مطالعه (268 زن؛ به دلیل ناهمگونی (heterogeneity) شدید تجمیع نشدند) مزیت زیاد تیبولون را برای بهبود نشانه‌های وازوموتور گزارش کردند.
رالوکسیفن (raloxifene): هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر آن بر QoL وجود نداشت (SMD: 0.11؛ 95% CI؛ 0.57- تا 0.34؛ 1 مطالعه، 74 زن، 0.62 = P، شواهد با کیفیت پائین)، در حالی که تاثیر مفید آن بر توده استخوانی مشاهده شد (SMD: 1.01؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.45؛ 1 مطالعه، 91 زن، P < 0.00001، شواهد با کیفیت پائین). شواهد بارزی مبنی بر تاثیر دارو بر حجم رحم (MD؛ 27.1 سانتی‌متر 3 ؛ 95% CI؛ 17.94- تا 72.14؛ 1 مطالعه، 91 زن، 0.24 = P، شواهد با کیفیت پائین)، خونریزی رحمی یا شدت نشانه‌های وازوموتور (MD؛ 0.2 مورد گُرگرفتگی/روز؛ 95% CI؛ 0.34- تا 0.74؛ 1 مطالعه، 91 زن، 0.46 = P، شواهد با کیفیت پائین) وجود نداشت.
استریول (estriol): هیچ مطالعه‌ای QoL، اندازه رحم، خونریزی رحمی یا نشانه‌های وازوموتور را گزارش نکرد. درمان تکمیلی با استریول ممکن است منجر به کاهش هدررفت توده استخوانی، بر اساس نتایج یک مطالعه منفرد، شده باشد (SMD: 3.93؛ 95% CI؛ 1.7 تا 6.16؛ 1 مطالعه، 12 زن، P = 0.0005، شواهد با کیفیت پائین).
ایپریفلاون (ipriflavone): هیچ مطالعه‌ای QoL، اندازه رحم یا خونریزی رحمی را گزارش نکرد. در یک مطالعه واحد، ایپروفلاون (iproflavone) با کاهش میزان هدررفت توده استخوانی همراه بود (SMD: 2.71؛ 95% CI؛ 2.14 تا 3.27؛ 1 مطالعه، 95 زن، P < 0.00001، شواهد با کیفیت پائین)؛ هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر مداخله بر نرخ نشانه‌های وازوموتور وجود نداشت (RR: 0.67؛ 95% Cl؛ 0.44 تا 1.02؛ 1 مطالعه، 95 زن، 0.06 = P، شواهد با کیفیت پائین).
استروژن‌های کونژوگه شده (conjugated estrogens): هیچ مطالعه‌ای QoL، اندازه رحم، خونریزی رحمی یا نشانه‌های وازوموتور را گزارش نکرد. یک مطالعه نشان داد که افزودن استروژن‌های کونژوگه شده به آنالوگ‌های GnRH منجر به کاهش بیشتر حجم رحم در گروه دارونما شد (MD؛ 105.2 سانتی‌متر 3 ؛ 95% CI؛ 27.65 تا 182.75؛ 1 مطالعه، 27 زن، P = 0.008، شواهد با کیفیت بسیار پائین).
نه مورد از 12 مطالعه در حداقل یک حوزه در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند، که عموما به دلیل عدم انجام کورسازی (blinding) بود. تمام مطالعات شرکت‌کنندگان را حداکثر به مدت شش ماه پیگیری کردند. این پیگیری کوتاه‌مدت معمولا برای مشاهده هرگونه تاثیر قابل توجه درمان بر سلامت استخوان (مانند وقوع شکستگی‌ها) کافی نبوده، و یافته‌ها را محدود می‌کند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.