پیشینه
پسوریازیس (psoriasis) یک بیماری التهابی پوستی طولانی‌مدت است که می‌تواند کیفیت زندگی افراد مبتلا را به‌طور قابل توجهی کاهش دهد. درمان‌های خوراکی، مانند متوتروکسات (methotrexate)، سیکلوسپورین (ciclosporin)، و آسیترتین (acitretin)، معمولا برای افراد مبتلا به پسوریازیس متوسط تا شدید تجویز می‌شوند. مصرف استرهای اسید فوماریک (fumaric acid esters; FAE) خوراکی برای درمان پسوریازیس در آلمان مجوز دارند، اما در اکثر کشورهای دیگر هنوز مجوز دریافت نکرده‌اند. این بدان معنی است که برای افراد در کشورهای مختلف، گزینه‌های درمانی متفاوتی ارائه می‌شود.
سوال مطالعه مروری
چه شواهدی برای نشان دادن مزایا و خطرات استفاده از FAE در درمان پسوریازیس وجود دارد؟
ویژگی‌های مطالعه
مرور ما شامل شش کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با 544 شرکت‌کننده بود. پنج RCT به مقایسه FAE با دارونما (placebo) پرداختند، یک مورد نیز FAE را با متوتروکسات مقایسه کرد. پیامدهایی که ما علاقه‌مند به اندازه‌گیری آنها بودیم عبارت بودند از: شاخص ناحیه و شدت پسوریازیس (Psoriasis Area and Severity Index; PASI) که یک امتیاز برای نشان دادن شدت پسوریازیس است، نسبتی از شرکت‌کنندگان که به دلیل تاثیرات جانبی (نامطلوب) که شایع هستند، اما به اندازه‌ای هم جدی هستند که درمان باید متوقف شود، مانند اسهال شدید، عفونت، یا بدخیمی پوستی، درمان را قطع کردند.
نتایج کلیدی
تجمیع و مقایسه نتایج دشوار بود زیرا معیارهای پیامد میان مطالعات متفاوت بودند. سه مطالعه مزیت قابل‌توجهی را با FAE در مقایسه با دارونما پس از 12 تا 16 هفته درمان گزارش کردند، اما نتوانستیم این نتایج را در یک آنالیز آماری برای نشان دادن تفاوت کلی ترکیب کنیم. مطالعات وارد شده شانس قطع درمان FAE را به دلیل بروز عوارض جانبی به‌طور کامل بررسی نکردند، و این امر نامطمئن است. یک مطالعه نشان داد که احتمال ابتلا به عوارض جانبی آزاردهنده در افرادی که FAE دریافت کردند، تقریبا پنج برابر بیشتر است؛ شایع‌ترین آنها اسهال و کرامپ‌های شکمی، گُرگرفتگی، دفع برگشت‌پذیر پروتئین در ادرار، و افزایش سطوح سلول‌های ائوزینوفیل (eosinophil) در خون بودند. دو RCT به اندازه‌ای مشابه بودند که ترکیب نتایج آنها امکان‌پذیر شد و دریافتند که FAE بهتر از دارونما بود، این امر بر اساس نسبتی از افرادی به دست آمد که حداقل 50% بهبودی را در نمره شدت پسوریازیس خود داشتند. یک مطالعه بهبودی کیفیت زندگی افراد را با FAE در مقایسه با دارونما گزارش کرد، اما اهمیت این تفاوت قابل محاسبه نبود. هنگامی که تغییرات شدت بیماری از شروع تا پایان کارآزمایی مقایسه شد، مزیت FAE پس از 12 هفته مشابه متوتروکسات بود. تعداد افرادی که با این دو درمان دچار عوارض جانبی آزاردهنده شدند، تفاوت معنی‌داری نداشت. مطالعات وارد شده، که برای ارائه شواهدی در مورد تاثیرات نادر یا تاخیری درمان، بسیار کوچک و دارای مدت زمان محدودی بودند، هیچ عارضه جانبی جدی را از FAE گزارش نکردند.
کیفیت شواهد
سطح خطر سوگیری (bias) مطالعه، به این معنی که هر عاملی که ممکن است به‌طور سیستماتیک یافته‌های واقعی را منحرف کند، در اکثر مطالعات نامشخص بود. این ممکن است به این دلیل باشد که بیشتر مطالعات ده‌ها سال پیش انجام شده یا به‌طور ناقص گزارش شدند. آنالیزهای انجام شده برای مقایسه FAE با دارونما و متوتروکسات محدود بودند زیرا مطالعات کوچک بوده یا اطلاعات کافی را برای تعیین اینکه چگونه این درمان‌ها با یکدیگر مقایسه شدند، ارائه ندادند. بنابراین، کیفیت کلی شواهد هنگام مقایسه FAE با دارونما در سطح پائین و هنگام مقایسه FAE با متوتروکسات در سطح بسیار پائین بود.
RCTهای آینده باید از معیارهای استاندارد پیامد پسوریازیس، از جمله مقیاس کیفیت زندگی معتبر استفاده کنند تا امکان مقایسه و ترکیب نتایج فراهم شود. آنها باید مدت زمان بیشتر یا مراحل پیگیری طولانی‌تری داشته باشند تا شواهدی را در مورد عوارض جانبی تاخیری ارائه کنند.
شواهد نشان می‌دهد که FAE نسبت به دارونما برای پسوریازیس برتر بوده و احتمالا از نظر اثربخشی با MTX یکسان است؛ با این حال، شواهد ارائه شده در این مرور محدود بود، و باید توجه داشت که چهار مورد از شش مطالعه وارد شده به صورت چکیده یا گزارش‌های مختصر بودند و این امر گزارش‌دهی مطالعه را محدود کرد. FAE با عوارض جانبی آزاردهنده، از جمله گُرگرفتگی و اختلالات گوارشی همراه است، اما مطالعات کوتاه‌‌مدت بروز عارضه جانبی جدی را گزارش نکردند.
پسوریازیس (psoriasis) یک بیماری التهابی پوستی مزمن است که می‌تواند سطح کیفیت زندگی را به‌طور قابل‌توجهی کاهش دهد. چندین روش درمانی سیستمیک برای پسوریازیس با شدت متوسط تا شدید وجود دارد، از جمله استرهای اسید فوماریک (fumaric acid esters; FAE) خوراکی. این محصولات حاوی دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate; DMF)، ماده فعال اصلی، و مونواتیل فومارات (monoethyl fumarate) هستند. FAE برای پسوریازیس در آلمان مجوز دارد اما در بسیاری از کشورها بدون مجوز استفاده می‌شود.
ارزیابی تاثیرات و بی‌خطری (safety) مصرف استرهای اسید فوماریک خوراکی در درمان پسوریازیس.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا 7 می 2015 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL در کتابخانه کاکرین (شماره 4؛ سال 2015)؛ MEDLINE (از سال 1946)؛ EMBASE (از سال 1974)؛ و LILACS (از سال 1982). پنج پایگاه ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کرده و فهرست منابع مطالعات وارد و خارج شده را برای یافتن منابع بیشتر در زمینه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده مرتبط جست‌وجو کردیم. شش مورد از خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را که پیش از این در پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین گنجانده نشده بودند، به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از FAE، از جمله تک درمانی (monotherapy) با DMF، در افرادی در هر سن و جنس با تشخیص بالینی پسوریازیس.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کیفیت کارآزمایی را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بهبود نمرات شاخص ناحیه و شدت پسوریازیس (Psoriasis Area and Severity Index; PASI) و نسبتی از شرکت‌کنندگان که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند.
تعداد 6 مطالعه (2 گزارش کامل، 2 چکیده، 1 ارتباط خلاصه (brief communication) و 1 نامه) را با مجموع 544 شرکت‌کننده وارد کردیم. خطر سوگیری (bias) در چندین مطالعه به دلیل گزارش‌دهی ناکافی، نامشخص بود. پنج مطالعه FAE را با دارونما (placebo) و یک مطالعه FAE را با متوتروکسات (methotrexate) مقایسه کردند. همه مطالعات داده‌ها را در 12 تا 16 هفته گزارش کردند، و مطالعات طولانی‌‌مدت‌تری را شناسایی نکردیم. زمانی که FAE با دارونما مقایسه شد، نتوانستیم متاآنالیز را برای پیامد اولیه، نمره PASI، انجام دهیم، زیرا سه مطالعه که این پیامد را ارزیابی کردند، داده‌ها را متفاوت گزارش کردند، اگرچه همه مطالعات کاهش قابل‌توجهی را در نمرات PASI با FAE گزارش کردند. فقط 1 مطالعه کوچک طراحی شده برای آرتریت پسوریاتیک (psoriatic arthritis) به ارائه گزارش در مورد دیگر پیامد اولیه یعنی شرکت‌کنندگانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند (2 نفر از 13 شرکت‌کننده در گروه FAE در مقایسه با هیچ یک از 14 شرکت‌کننده گروه دارونما) پرداخت؛ (خطر نسبی (RR): 5.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.28 تا 102.1؛ 27 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). با این حال، این یافته‌ها به دلیل غیر مستقیم بودن و فاصله اطمینان بسیار گسترده نامطمئن هستند. دو مطالعه، شامل 247 شرکت‌کننده که هر دو فقط به صورت چکیده گزارش شدند، امکان انجام متاآنالیز را برای PASI 50 فراهم کرده و برتری FAE را نسبت به دارونما نشان دادند (RR: 4.55؛ 95% CI؛ 2.80 تا 7.40؛ شواهد با کیفیت پائین)، PASI 50 در 64% از کسانی که FAE دریافت کردند در مقایسه با PASI 50 در 14% از بیماران دریافت کننده دارونما، تعداد افراد مورد نیاز برای درمان (numbers needed to treat; NNT) جهت حصول مزیت، معادل 2 نفر گزارش شد. همان مطالعات گزارش کردند که شرکت‌کنندگان بیشتری با FAE به PASI 75 دست یافتند، اما داده‌ها را به دلیل ناهمگونی قابل‌توجه تجمیع نکردیم؛ هیچ یک از مطالعات PASI 90 را اندازه‌گیری نکردند. یک مطالعه بهبودی قابل‌توجهی را با FAE در سطح کیفیت زندگی (QoL) شرکت‌کنندگان گزارش کرد، که با Skindex-29 اندازه‌گیری شد. با این حال، به دلیل گزارش‌دهی ناکافی در چکیده مقاله، نتوانستیم تفاوت میانگین را محاسبه کنیم. شرکت‌کنندگان بیشتری با FAE دچار عوارض جانبی، عمدتا اختلالات گوارشی و گُرگرفتگی، شدند (RR: 4.72؛ 95% CI؛ 2.45 تا 9.08؛ 1 مطالعه، 99 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، به عبارت دیگر، 76% از شرکت‌کنندگان FAE و 16% از شرکت‌کنندگان گروه دارونما را متاثر کرد (NNT جهت بروز آسیب، معادل 2 بود). مطالعات دیگر یافته‌های مشابهی را گزارش کردند یا عوارض جانبی را به‌طور کامل گزارش نکردند.
یک مطالعه با مشارکت 54 شرکت‌کننده، متوتروکسات (methotrexate; MTX) را با FAE مقایسه کرد. نمره PASI در دوره پیگیری برتری MTX را نشان داد (تفاوت میانگین (MD): 3.80؛ 95% CI؛ 0.68 تا 6.92؛ 51 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، اما این تفاوت پس از تعدیل شدت بیماری در خط پایه معنی‌دار نبود. تفاوت میان گروه‌ها برای نسبتی از شرکت‌کنندگان که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، به دلیل عدم دقت نامطمئن بود (RR: 0.19؛ 95% CI؛ 0.02 تا 1.53؛ 1 مطالعه، 51 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). به‌طور کلی، تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار عوارض جانبی آزاردهنده و شایع شدند، میان 2 گروه تفاوت معنی‌داری نداشت، به‌طوری که 89% از بیماران گروه FAE در مقایسه با 100% از بیماران گروه MTX تحت تاثیر قرار گرفتند (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.03؛ 54 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تعداد 13 نفر از 27 شرکت‌کننده که FAE دریافت کردند، در مقایسه با 2 نفر از 27 شرکت‌کننده درمان شده با MTX، دچار گُرگرفتگی شدند. تفاوت معنی‌داری در تعداد شرکت‌کنندگانی دیده نشد که PASI معادل 50؛ 75 و 90 را در 2 گروه به دست آوردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین)، در حالی که این مطالعه تاثیر درمان‌ها را بر QoL اندازه‌گیری نکرد. مطالعات وارد شده بروز عارضه جانبی جدی ناشی از مصرف FAE را گزارش نکردند و برای ارائه شواهدی در مورد تاثیرات نادر یا تاخیری، بسیار کوچک و دارای مدت زمان محدودی بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.