سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به تاثیرات اکولیزوماب (eculizumab) را برای درمان بیماران مبتلا به هموگلوبینوری پاروکسیمال شبانه (paroxsymal nocturnal hemoglobinuria) مرور کردیم.
پیشینه
هموگلوبینوری پاروکسیمال شبانه، یک اختلال در سلول‌های بنیادی خونساز است (سلولی که می‌تواند خود را ترمیم کرده و به یک یا چند نوع سلول تبدیل شود). مشخصه این بیماری، اپیزودهایی از همولیز داخل عروقی (تخریب گلبول‌های قرمز خون) و کم‌خونی همولیتیک مزمن است. تخریب داخل عروقی گلبول‌های قرمز خون شامل یافته‌های بالینی در سیستم‌های گوارشی، قلبی‌عروقی، ریوی، مغزی و تناسلی، همچنین اختلالات انعقادی (تشکیل لخته خونی) است.
درمان هموگلوبینوری پاروکسیمال شبانه تا حد زیادی تجربی و علامت‌دار بوده، همراه با ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون، آنتی‌کوآگولاسیون، و دریافت مکمل اسید فولیک یا آهن. بسیاری از مداخلات دارویی مختلف که برای درمان این اختلال طبی استفاده می‌شوند، استاندارد نیستند. اکولیزوماب یک عامل بیولوژیکی جدید برای پیشگیری از کم‌خونی همولیتیک و اپیزودهای تشکیل لخته خونی شدید است.
ویژگی‌های مطالعه
یک مطالعه را شناسایی کردیم که شامل تعداد محدودی از بیماران بود و اکولیزوماب را با دارونما (placebo) مقایسه کرد. این مطالعه در سال 2006 منتشر شد و در ایالات متحده، کانادا، اروپا و استرالیا با 26 هفته پیگیری انجام شد.
نتایج کلیدی
هیچ بیماری در طول اجرای این مطالعه فوت نکرد. این مطالعه بهبود متوسطی را در کیفیت زندگی بیماران تحت درمان با اکولیزوماب نشان داد. علاوه بر این، اکولیزوماب باعث کاهش خستگی و تعداد بیمارانی شد که به هر دلیلی از مطالعه خارج شدند. مشخص شد که نسبت بیشتری از بیماران با مصرف اکولیزوماب از ترانسفیوژن بی‌نیاز شدند. هیچ تفاوتی میان اکولیزوماب و دارونما از نظر عوارض جانبی وجود نداشت، که احتمالا به دلیل نرخ پائین رویدادهای مشاهده‌شده در طول مطالعه بوده است. این کارآزمایی، دیگر پیامدهای مرتبط را مانند بقای کلی، تبدیل به سندرم میلودیسپلاستیک (myelodysplastic syndrome) و لوسمی حاد میلوژن (acute myelogenous leukemia)، یا ابتلا یا عود کم‌خونی آپلاستیک (aplastic anemia) در درمان ارزیابی نکرد.
کیفیت شواهد
اطمینان نسبت به این نتایج در سطح متوسط تا پائینی قرار دارد. این مطالعه دارای محدودیت‌هایی در طراحی و اجرا بود و توسط تولیدکننده دارویی که مورد ارزیابی قرار گرفت، حمایت مالی شد. همچنین، تعداد محدود بیماران شرکت‌کننده در این مطالعه، موجب غیردقیق بودن نتایج شده است. مطالعات بزرگتر باید اطلاعات بیشتری را در مورد تاثیر اکولیزوماب در بیماران مبتلا به هموگلوبینوری پاروکسیمال شبانه ارائه دهند.
این خلاصه به زبان ساده تا می 2014 به‌روز است.
این مرور عدم وجود شواهد را برای نشان دادن تاثیر اکولیزوماب در مقایسه با دارونما برای درمان هموگلوبینوری پاروکسیمال شبانه (PNH)، از نظر بقای کلی، رویدادهای ترومبوتیک غیرکشنده، تبدیل به سندرم میلودیسپلاستیک و لوسمی حاد میلوژن، و ابتلا و عود کم‌خونی آپلاستیک در درمان شناسایی کرد. شواهد فعلی نشان می‌دهد که اکولیزوماب در مقایسه با دارونما، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و بی‌نیازی از ترانسفیوژن را افزایش می‌دهد. در طول اجرای این کارآزمایی، هیچ بیماری فوت نکرد. علاوه بر این، به نظر می‌رسد این مداخله خستگی و انصراف از ادامه درمان به هر دلیلی را کاهش می‌دهد. مشخصات بی‌خطری (safety) اکولیزوماب نامشخص است. این نتیجه‌گیری‌ها بر نتایج یک کارآزمایی کوچک با خطر ریزش نمونه (attrition) و سوگیری گزارش‌دهی انتخابی (selective reporting bias) استوار است.
بنابراین، تجویز اکولیزوماب برای درمان بیماران مبتلا به PNH را نه می‌توان پشتیبانی کرد و نه رد کرد، مگر اینکه شواهد جدید از یک کارآزمایی با کیفیت بالا این نتیجه‌گیری را تغییر دهد. بنابراین، نتایج کارآزمایی باید با احتیاط بیشتری تفسیر شود. کارآزمایی‌های آینده باید بر اساس بیانیه SPIRIT انجام شده و بر پایه بیانیه CONSORT توسط محققان مستقل از هم و با استفاده از توصیه‌های بنیاد پیامدهای پژوهش بیمار-محور (Foundation of Patient‐Centered Outcomes Research)، گزارش شوند.
هموگلوبینوری پاروکسیمال شبانه (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; PNH) یک بیماری مزمن، نه بدخیم، سلول‌های بنیادی خونساز است که با موربیدیتی و مورتالیتی قابل توجهی همراه است. این یک بیماری نادر است که میزان بروز آن 1.3 مورد جدید در هر یک میلیون نفر در سال تخمین زده می‌شود. درمان PNH تا حد زیادی تجربی و علامت‌دار بوده، همراه با ترانسفیوژن خون، آنتی‌کوآگولاسیون، و دریافت مکمل اسید فولیک یا آهن. اکولیزوماب (eculizumab)، یک عامل بیولوژیکی است که سیستم کمپلمان را مهار می‌کند، و برای پیشگیری از بروز کم‌خونی همولیتیک و اپیزودهای ترومبوتیک شدید ساخته شد.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های بالینی ناشی از مصرف اکولیزوماب در درمان بیماران مبتلا به هموگلوبینوری پاروکسیمال شبانه (PNH).
یک راهبرد جست‌وجوی جامع را به کار بردیم. پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL؛ کتابخانه کاکرین ؛ سال 2014، شماره 5)؛ Ovid MEDLINE (1946 تا 15 می 2014)؛ EMBASE (1980 تا 25 جون 2014) و LILACS (1982 تا 25 جون 2014) را جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیتی را از نظر زبان نگارش مقاله اعمال نکردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را، صرف‌‌نظر از وضعیت انتشار یا زبان آنها، وارد کردیم. هیچ محدودیتی از نظر دوره پیگیری اعمال نشد. شبه-RCTها را از مرور خارج کردیم. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که اکولیزوماب را با دارونما (placebo) یا بهترین درمان موجود مقایسه کردند. هر بیماری را با تشخیص تایید شده PNH وارد کردیم. پیامد اولیه، بقای کلی (overall survival; OS) بیمار بود.
به‌طور مستقل از هم، انتخاب نسخه‌های تکراری از کارآزمایی‌های واجد شرایط، ارزیابی خطر سوگیری (bias) و استخراج داده‌ها را انجام دادیم. خطرات نسبی (RRs) و 95% فواصل اطمینان (CIs) را برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome)، و تفاوت‌های میانگین (MDs) و 95% CIها را برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome) تخمین زدیم. برای آنالیزها از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) استفاده کردیم.
یک RCT فاز III چند مرکزی (34 سایت) را شناسایی کردیم که شامل 87 شرکت‌کننده بود. این کارآزمایی، اکولیزوماب را در برابر دارونما مقایسه کرد و در ایالات متحده، کانادا، اروپا و استرالیا با 26 هفته پیگیری انجام شد. این کارآزمایی کوچک دارای خطر بالای سوگیری در بسیاری از حوزه‌ها بود (ریزش نمونه (attrition) و گزارش‌دهی انتخابی (selective reporting)). منبع مالی آن توسط یک شرکت دارویی تامین شد. هیچ بیماری در طول مطالعه فوت نکرد. با استفاده از پرسشنامه کیفیت زندگی سازمان اروپایی پژوهش و درمان سرطان (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) (نمرات می‌توانند بین 0 و 100 متغیر باشند، نمرات بالاتر در وضعیت کلی سلامت و مقیاس‌های عملکردی، نشان‌دهنده بهبود هستند)، این کارآزمایی، بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را در بیماران تحت درمان با اکولیزوماب نشان داد (تفاوت میانگین (MD): 19.4؛ 95% CI؛ 8.25 تا 30.55؛ P = 0.0007؛ شواهد با کیفیت پائین). با استفاده از ابزار ارزیابی عملکردی درمان بیماری مزمن ‐ خستگی (نمرات می‌توانند بین 0 و 52 متغیر باشد، نمرات بالاتر نشان‌دهنده بهبود خستگی است)، این کارآزمایی کاهش خستگی را در گروه اکولیزوماب در مقایسه با دارونما نشان داد (MD: 10.4؛ 95% CI؛ 9.97 تا 10.83؛ P = 0.00001؛ شواهد با کیفیت متوسط). مشخص شد که نسبت بیشتری از بیماران با مصرف اکولیزوماب در مقایسه با دارونما، از ترانسفیوژن بی‌نیاز شدند: %51 (22/43) در برابر 0% (0/44)؛ خطر نسبی (RR): 46.02؛ 95% CI؛ 2.88 تا 735.53؛ P = 0.007؛ شواهد با کیفیت متوسط؛ و انصراف از ادامه درمان به هر علتی نیز میان آنها کمتر بود: %4.7 (2/43) در برابر 22.72% (10/44)؛ RR: 0.20؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.88؛ P = 0.03؛ شواهد با کیفیت متوسط. با توجه به نرخ پائین رویدادهای مشاهده شده، کارآزمایی مذکور هیچ تفاوتی را میان اکولیزوماب و دارونما از نظر عوارض جانبی جدی نشان نداد: %9.3 (4/43) در برابر 20.4% (9/44)؛ RR: 0.15؛ 95% CI؛ 0.15 تا 1.37؛ P = 0.16؛ شواهد با کیفیت پائین. هیچ تفاوتی را میان گروه مداخله و دارونما از نظر شایع‌ترین عوارض جانبی مشاهده نکردیم. یکی از شرکت‌کنندگانی که دارونما دریافت کرد، اپیزودی را از ترومبوز نشان داد. این کارآزمایی، بقای کلی، تبدیل به سندرم میلودیسپلاستیک (myelodysplastic syndrome) و لوسمی حاد میلوژن (acute myelogenous leukemia)، یا ابتلا یا عود کم‌خونی آپلاستیک (aplastic anemia) را در درمان ارزیابی نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.