پیشینه
ملانوم (melanoma) از رشد غیر قابل کنترل سلول‌هایی در پوست که رنگدانه ملانین را تولید می‌کنند، به وجود می‌آید؛ این بیماری عامل اصلی مورتالیتی ناشی از سرطان پوست برشمرده می‌شود. در ملانوم تهاجمی، تومور به لایه درم (لایه‌ای عمیق در پوست) نفوذ کرده است.
درمان انتخابی برای سرطان تهاجمی پوست که موضعی و لوکالیزه باشد، اکسیزیون کامل تومور از طریق جراحی است. بیشتر دستورالعمل‌های بالینی بین‌المللی نیز انجام بیوپسی غدد لنفاوی نگهبان (sentinel lymph node biopsy; SLNB) را در مدیریت این تومورها توصیه می‌کنند.
غدد لنفاوی نگهبان اولین غدد لنفاوی بدن است که لنف را دریافت می‌کند که از محل اولیه تومور می‌آید. بنابراین، از نظر تئوری، اولین محلی است که سلول‌های سرطانی به آن گسترش می‌یابند (متاستاز). از این رو، شناسایی سلول‌های تومور در این غدد می‌تواند درگیری دیگر غدد را در گسترش سرطان پیش‌بینی کرده و به شناسایی افرادی که کاندید حذف کامل این غدد لنفاوی هستند، کمک کند (تکمیل دایسکسیون غدد لنفاوی یا CLND؛ (completion lymph node dissection)). این روش باید به ریشه‌کنی گسترش بیشتر سلول‌های ملانوم کمک کند.
سوال مطالعه مروری
آیا بیوپسی غدد لنفاوی به دنبال دایسکسیون غدد لنفاوی، در مقایسه با تحت نظر قرار دادن بیمار، بقای (survival) افراد مبتلا به سرطان پوست موضعی را بهبود می‌بخشد؟
ویژگی‌های مطالعه
یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده منتشر شده را با 2001 شرکت‌کننده مبتلا به سرطان پوست موضعی یافتیم که تحت برداشتن تومور اولیه قرار گرفته و سپس برای دریافت SLNB یا تحت نظر قرار گرفتن، تصادفی‌سازی شدند. شرکت‌کنندگانی که برای سلول‌های سرطانی در غدد لنفاوی نگهبان مثبت بودند، تحت CLND قرار گرفتند. غدد لنفاوی در شرکت‌کنندگان گروه فقط تحت نظر قرار دادن بیمار در صورت عود بیماری، برداشته می‌شد. مطالعه مذکور، پیامد اولیه مورد نظر (بقای کلی) را گزارش نکرد، اما پیامدهای ثانویه را یعنی بقای مختص بیماری (زمان سپری شده تا مرگ بیمار فقط در اثر ملانوم)، بقای بدون بیماری (زمان سپری شده تا اولین عود ملانوم در هر محلی)، و عود گزارش کرد.
نتایج کلیدی
اگرچه نویسندگان یک مطالعه گنجانده‌شده، پیامد اولیه بقای کلی را گزارش نکردند، توانستیم آن را از روی داده‌هایی که در ضمیمه گزارش خود گنجانده بودند، محاسبه کنیم که هیچ مزیتی را از SLNB برای افراد مبتلا به ملانوم با ضخامت متوسط یا ملانوم ضخیم نشان نداد. مطالعه مذکور نیز هیچ تفاوتی را در بقای مختص بیماری برای شرکت‌کنندگانی که تحت SLNB یا تحت نظر قرار دادن بیمار قرار گرفتند، گزارش نکرد. بقای بدون بیماری در گروه درمانی SLNB بهتر بود. با این حال، عود ملانوم در یک محل دور در بدن شرکت‌کنندگان گروه SLNB بیشتر از شرکت‌کنندگان گروه تحت نظر قرار دادن بیمار رخ داد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد این کارآزمایی را برای پیامدهای فوق در سطح پائین ارزیابی کردیم. بر اساس نتایج یک مطالعه گنجانده شده، در حال حاضر شواهد بارزی وجود ندارد که نشان دهد انجام SLNB و به دنبال آن CLND نسبت به تحت نظر قرار دادن بیمار، روش‌های بهتری برای بهبود بقای کلی یا بهبود مختص ملانوم در بیماران مبتلا هستند.
هیچ شواهدی را مبنی بر بهبود نرخ بقای کلی یا نرخ بقای مختص ملانوم برای شرکت‌کنندگان مبتلا به ملانوم با ضخامت متوسط یا ملانوم ضخیم که تحت SLNB قرار گرفتند، در مقایسه با مشاهده به تنهایی، نیافتیم.
بقای بدون بیماری و نرخ عود موضعی و منطقه‌ای، SLNB را در هر دو گروه از شرکت‌کنندگان مبتلا به ملانوم با ضخامت متوسط یا ملانوم ضخیم ترجیح داد، اما موربیدیتی جراحی در کوتاه‌‌مدت در گروه SLNB، به ویژه با توجه به عوارض در حوضه گره‌ای (nodal basin)، بالاتر بود.
به دلیل وجود خطر سوگیری (bias) و عدم دقت در تاثیرات تخمین زده شده، شواهد برای پیامدهای مورد نظر در این مرور از کیفیت پائینی برخوردار است. پژوهش‌های بیشتر ممکن است تاثیر مهمی بر تخمین ما از اثربخشی SLNB در مدیریت ملانوم پوستی موضعی اولیه داشته باشند. در حال حاضر این شواهد برای مستند کردن مزیت SLNB در مقایسه با تحت نظر قرار دادن بیمار در افراد مبتلا به ملانوم پوستی موضعی اولیه کافی نیست.
ملانوم (melanoma) علت اصلی مورتالیتی ناشی از سرطان پوست است. اکثریت قریب به اتفاق ملانوم‌های تازه تشخیص داده شده، محدود به محل اولیه پوست هستند. جراحی اصلی‌ترین درمان ملانوم را تشکیل می‌دهد. استراتژی‌های درمانی شامل اکسیزیون (excision) گسترده تومور اولیه و بیوپسی غدد لنفاوی نگهبان (sentinel lymph node biopsy; SLNB) برای ارزیابی وضعیت حوضه(های) گره‌ای منطقه‌ای (regional nodal basin(s)) است. SLNB به یک جزء مهم در مدیریت اولیه ملانوم تبدیل شده که امکان مرحلهبندی دقیق بیماری را فراهم می‌کند.
ارزیابی تاثیرات و بی‌خطری (safety) SLNB به دنبال تکمیل دایسکسیون غدد لنفاوی (lymph node dissection; CLND) در درمان ملانوم پوستی اولیه موضعی.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا فوریه 2015 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین (Cochrane Skin Group Specialised Register)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) در کتابخانه کاکرین (شماره 1؛ 2015)؛ MEDLINE (از 1946)؛ EMBASE (از سال 1974) و LILACS ((بانک اطلاعاتی علمی سلامت آمریکای لاتین و کارائیب)، از سال 1982). بانک‌های اطلاعاتی زیر را نیز از زمان آغاز به کار آنها جست‌وجو کردیم: ایندکس مدیکوس آفریقایی (African Index Medicus)، IndMED هند، ایندکس مدیکوس برای منطقه جنوب شرقی آسیا، و شش پایگاه ثبت کارآزمایی. فهرست منابع مطالعات وارد شده و حذف شده را برای یافتن منابع بیشتر از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مرتبط بررسی کردیم. خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را در ISI Web of Science از زمان آغاز به کار خود تا فوریه 2015 جست‌وجو کرده، و چکیده خلاصه مقالات کنفرانس‌های اصلی پوست و انکولوژی را تا سال 2015 از نظر گذراندیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم تمامی RCTهایی را برای گنجاندن ارزیابی کردند که SLNB و سپس CLND را برای درمان ملانوم پوستی موضعی اولیه مقایسه کردند. معیارهای پیامد اولیه، بقای کلی (overall survival; OS) و نرخ عوارض درمان و عوارض جانبی بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌های مربوط به بقا و عود بیماری را استخراج و آنالیز کردند، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و اطلاعات مربوط به عوارض جانبی را از کارآزمایی‌های وارد شده جمع‌آوری کردند.
یک کارآزمایی واحد واجد شرایط را شناسایی و در مرور گنجاندیم که SLNB را با تحت نظر قرار دادن بیمار (observation) مقایسه کرده و در هشت گزارش مختلف (از سال 2005 تا 2014) با 2001 شرکت‌کننده منتشر شد. این کارآزمایی، اولین پیامد اولیه یعنی بقای کلی (که پیامد اولیه برنامه‌ریزی شده در این کارآزمایی نیز بود) را گزارش نکرد. هنگامی که برای درخواست این داده‌های مهم با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفته شد، اظهار داشتند «آنالیزهای متعدد دیگری نیز وجود دارند که هنوز در کارآزمایی گزارش نشده‌اند». با این حال، توانستیم بقای کلی را از داده‌های موجود در ضمیمه گزارش منتشر شده تخمین بزنیم و هیچ شواهدی را مبنی بر وجود مزیت درمان برای SLNB به لحاظ افزایش بقای کلی پیدا نکردیم. نسبت خطر (HR) بقای کلی با استفاده از آنالیز ITT (قصد درمان (intention-to-treat)) معادل 0.99 گزارش شد، 95% فاصله اطمینان [CI]: 0.82 تا 1.19؛ 1661 شرکت‌کننده. بقای کلی با استفاده از ITT برای ملانوم‌های دارای ضخامت متوسط (HR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.16) و برای ملانوم‌های ضخیم (HR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.61) بود.
این مطالعه در مورد دومین پیامد اولیه یعنی نرخ عوارض درمان گزارشی را ارائه داد: هیچ تفاوتی از لحاظ موربیدیتی جراحی در کوتاه‌‌مدت (30 روز) در 1735 شرکت‌کننده بین SLNB و تحت نظر قرار دادن بیمار (خطر نسبی [RR]: 1.11؛ 95% CI؛ 0.9 تا 1.37) برای اکسیزیون گسترده محل تومور وجود نداشت اما مشاهده را برای عوارض مربوط به حوضه گره‌ای منطقه‌ای ترجیح داد (RR: 14.36؛ 95% CI؛ 6.74 تا 30.59).
پیامدهای ثانویه، یعنی بقای مرتبط با بیماری خاص و بقای بدون بیماری، عود موضعی و متاستازهای دور گزارش شدند. تعداد 1347 شرکت‌کننده در گروه ملانوم با ضخامت متوسط و 314 شرکت‌کننده در گروه ملانوم ضخیم قرار داشتند. این مطالعه نرخ بقای واقعی 10 ساله مختص ملانوم را برای همه شرکت‌کنندگان گزارش نکرد. در عوض، نرخ بقای مختص ملانوم برای هر گروه از شرکت‌کنندگان گزارش شد: ملانوم با ضخامت متوسط (تعریف شده با ضخامت 1.2 تا 3.5 میلی‌متر) و ملانوم ضخیم (تعریف شده با ضخامت 3.50 میلی‌متر یا بیشتر).
در گروه ملانوم با ضخامت متوسط، تفاوتی با اهمیت آماری در بقای مختص بیماری بین گروه‌های مطالعه در 10 سال وجود نداشت (1.5% ± 81.4 در برابر 2.0% ± 78.3؛ HR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.09). در گروه ملانوم ضخیم، باز هم تفاوتی با اهمیت آماری در بقای مختص بیماری بین گروه‌های مطالعه در 10 سال به دست نیامد (4.1% ± 58.9.3 در برابر 4.6% ± 64.4؛ HR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.64). در ترکیب این گروه‌ها مقداری ناهمگونی وجود داشت (I² = 34%) اما HR کلی دارای اهمیت آماری نبود (HR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.14).
تخمین خلاصه برای بقای بدون بیماری در 10 سال، SLNB را نسبت به مشاهده در شرکت‌کنندگان مبتلا به ملانوم‌های با ضخامت متوسط و ضخیم ترجیح داد (HR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.63 تا 0.89).
با توجه به نرخ عود موضعی و منطقه‌ای به عنوان محل اولین عود، مزیت SLNB در هر دو گروه از شرکت‌کنندگان مبتلا به ملانوم با ضخامت متوسط و ملانوم ضخیم یکسان بود (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.69). با توجه به نرخ متاستازهای دور به عنوان محل اولین عود، این یافته با تاثیر نامطلوب یکسان SLNB در هر دو گروه از شرکت‌کنندگان مبتلا به ملانوم با ضخامت متوسط و ملانوم ضخیم در تضاد است (HR: 1.33؛ 95% CI؛ 1.03 تا 1.72).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.