پیشینه
برای سلامت اکثر زنانی که مبتلا به صرع هستند، مهم است که در دوران بارداری مصرف داروهای خود را ادامه دهند. طی 25 سال گذشته تحقیقات نشان داده که کودکان در معرض این داروها در رحم می‌توانند با خطر بیشتر نقص هنگام تولد یا سطح ضعیف‌تر تکامل روبه‌رو باشند.
سوال پژوهش
هدف این مرور، بررسی این موضوع بود که قرار گرفتن در معرض داروهای ضد-صرع (antiepileptic drugs; AEDs) در دوران بارداری، با سطوح پائین‌تر مهارت‌هایی مانند ضریب هوشی، زبان و حافظه (تکامل سیستم عصبی) مرتبط است یا خیر.
ویژگی‌های مطالعات
این مرور 28 مطالعه را وارد کرد. شرکتکنندگان زنان مبتلا به صرع بودند كه از AEDهای متداول استفاده کرده و با زنان غیر-مبتلا به صرع یا زنان مبتلا به صرع که با AEDها درمان نمی‌شدند، مقایسه شدند. همچنین مقایسه‌هایی بین کودکانی صورت گرفت که در معرض AEDهای مختلف در دوران بارداری قرار داشتند. شواهد ارائه شده در این مرور تا تاریخ می 2014 به‌روز بود.
نتایج
- شواهد مربوط به کودکان کوچک‌تر در معرض کاربامازپین (carbamazepine; CBZ) در دوران بارداری مادر متناقض بود، اما این امر احتمالا به دلیل وجود تفاوت‌ها در نحوه انجام این مطالعات بود. میان کودکان بزرگ‌تر، کسانی که در معرض CBZ قرار داشتند، ضریب هوشی کمتری نسبت به کودکانی نداشتند که در معرض این داروها نبودند. هیچ ارتباطی بین دوز CBZ و مهارت کودک یافت نشد.
- هم کودکان کوچک‌تر و هم کودکان بزرگ‌تری که در دوران بارداری مادر در معرض سدیم والپروات (sodium valproate; VPA) قرار گرفتند، در مقایسه با کودکانی كه در معرض آن قرار نداشتند و کودکانی كه در معرض سایر AEDها بودند، تکامل شناختی ضعیف‌تری را نشان دادند. در شش مطالعه ارتباطی میان دوز VPA و مهارت کودک دیده شد؛ دوزهای بالاتر دارو با ضریب هوشی پائین‌تر در کودک ارتباط داشت. سطح این تفاوت احتمالا خطر سطح تحصیلات پائین‌تر را افزایش می‌دهد.
- کودکان در معرض CBZ در رحم تفاوتی را در مهارت‌های خود نسبت به کودکان در معرض لاموتریژین (lamotrigine; LTG) نشان ندادند، با این حال مطالعات بسیار اندکی این موضوع را بررسی كردند. همچنین هیچ تفاوتی میان کودکان در معرض فنی‌توئین (phenytoin; PHT) در دوران بارداری مادر و کسانی که در معرض CBZ یا در معرض LTG بودند، وجود نداشت.
- اطلاعات بسیار محدودی در مورد داروهای جدید مانند LTG، لووتیراستام (levetiracetam) یا توپیرامات (topiramate) موجود است.
کیفیت مطالعات
کیفیت نحوه طراحی مطالعات متنوع بود. مطالعاتی که اخیرا به اتمام رسیده‌اند، کیفیت بالاتری داشته و شواهد قابل اعتماد‌تری را نشان می‌دهند.
نتیجه‌گیری‌ها
این مرور نشان داد کودکان در معرض VPA در دوران بارداری مادر، در دوران کودکی و در سنین مدرسه نمرات کمتری را از تکامل سیستم عصبی به دست آوردند. اکثر شواهد نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض CBZ در دوران بارداری مادر با تکامل سیستم عصبی ضعیف‌تری ارتباط ندارد. داده‌ها برای همه AEDهای مورد استفاده یا برای همه جنبه‌های تکامل سیستم عصبی کودک، در دسترس نبودند. این بدین این معنی است که تصمیم‌گیری برای زنان و پزشکان آنها دشوار است. انجام تحقیقات بیشتری لازم است تا زنان و پزشکان آنها بتوانند بر اساس شواهد تحقیقاتی در مورد اینکه کدام دارو برای آنها در سال‌های باروری مناسب است، تصمیم بگیرند.
مهمترین یافته، کاهش ضریب هوشی در گروه در معرض VPA است، که برای تأثیر بر پیامدهای تحصیلی و شغلی در دوران بعدی زندگی کافی است. با این حال، برای برخی از زنان VPA موثرترین دارو در کنترل تشنج است. تصمیمات درمانی آگاهانه نیاز به مشاوره دقیق در مورد این خطرات هنگام شروع درمان و در مشاوره پیش از بارداری دارد. ما اطلاعات کافی در مورد AEDهای جدیدتر نداریم، برخی از آنها به‌طور رایجی تجویز می‌شوند، و انجام تحقیقات بیشتری در این زمینه لازم است. بیشتر زنان مبتلا به صرع باید مصرف داروهای خود را در دوران بارداری ادامه دهند زیرا تشنج‌های کنترل نشده نیز خطراتی برای مادر به همراه دارد.
شواهد جمع‌آوری شده حاکی از ارتباط بین در معرض قرار گرفتن با داروهای ضد-صرع (antiepileptic drugs; AEDs) در دوران بارداری مادر و افزایش خطر ابتلا به هر دو ناهنجاری‌های جسمانی و اختلال تکامل سیستم عصبی است. اختلال تکامل سیستم عصبی با یک نقص خاص یا مجموعه‌ای از نواقص در مهارت‌های شناختی، حرکتی و اجتماعی مشخص شده و می‌تواند گذرا یا پایدار تا دوران بزرگسالی باشد. شناسایی و به حداقل رساندن این خطرات بالقوه و برقراری ارتباط واضح با زنان مبتلا به صرع، از اهمیت فوق‌العاده‌ای برخوردار است.
ارزیابی اثرات در معرض قرار گرفتن با AEDهای معمول در دوره پره‌ناتال بر پیامدهای تکامل سیستم عصبی در کودک و ارزیابی کیفیت روش‌شناسی شواهد.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه صرع در کاکرین (می 2014)، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) در کتابخانه کاکرین (2014، شماره 4)، MEDLINE (از طریق Ovid) (1946 تا می 2014)، EMBASE (می 2014)، Pharmline (می 2014) و Reprotox (می 2014) را جست‌وجو کردیم. هیچ نوع محدودیت زبانی اعمال نشد. خلاصه مقالات کنفرانس مربوط به پنج سال گذشته همراه با فهرست منابع مطالعات وارد شده بررسی شدند.
مطالعات کوهورت کنترل شده آینده‌نگر، مطالعات کوهورت انجام شده در پایگاه‌های ثبت بارداری و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده برای ورود انتخاب شدند. شرکتکنندگان زنان مبتلا به صرع بودند که تحت درمان با AED قرار گرفتند؛ دو گروه کنترل، عبارت بودند از زنان غیر-مبتلا به صرع و زنان مبتلا به صرع که طی بارداری از AEDها استفاده نکردند.
سه نویسنده (RB؛ JW و JG) به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود انتخاب کردند. استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) توسط پنج نویسنده (RB؛ JW؛ AS؛ NA؛ AJM) انجام شد. پیامد اولیه عملکرد کلی شناختی در نظر گرفته شد. پیامدهای ثانویه شامل نواقصی در حوزه‌های خاص شناختی یا شیوع اختلالات تکامل سیستم عصبی بودند. با توجه به تنوع قابل توجه در طراحی مطالعه و گزارش‌دهی پیامد، فقط سنتز محدود داده‌ها امکان‌پذیر بود.
بیست‌ودو مطالعه کوهورت آینده‌نگر و شش مطالعه مبتنی بر پایگاه ثبت وارد شدند. کیفیت مطالعات متنوع بودند. مطالعات اخیر حجم نمونه بزرگ‌تری داشته و پیامدهای فردی AED را از ارزیابی‌های کورسازی شده گزارش کردند، که نشان‌دهنده بهبود کیفیت روش‌شناسی آنها است. ضریب تکامل (evelopmental quotient; DQ) در کودکان در معرض کاربامازپین (carbamazepine; CBZ) (n = 50) نسبت به کودکان متولد شده از زنان غیر-مبتلا به صرع (n = 79) کمتر بود؛ تفاوت میانگین (MD)؛ 5.58- (95% فاصله اطمینان (CI): 10.83- تا 0.34-، P= 0.04). DQ کودکان در معرض CBZ؛ (n = 163) نيز در مقايسه با کودکان زنان مبتلا به صرع درمان نشده (n = 58) پائین‌تر بود (MD؛ 7.22-؛ 95% CI؛ 12.76- تا 1.67-، P = 0.01). تجزیهوتحلیل بیشتر با استفاده از یک مدل اثرات تصادفی نشان داد که این نتایج به دلیل تنوع درون مطالعات بوده و هیچ ارتباط معنی‌داری با CBZ وجود نداشت. ضریب هوشی (intelligence quotient ; IQ) کودکان بزرگ‌تر در معرض CBZ؛ (n = 150) کمتر از کودکان متولد شده از زنان بدون صرع (552 = n) (MD؛ 0.03-؛ 95% CI؛ 3.08- تا 3.01، P= 0.98) نبود. به همین ترتیب، ضریب هوشی کودکان در معرض CBZ؛ (n = 163) در مقایسه با کودکان زنان مبتلا به صرع درمان نشده (n = 87) پائین‌تر نبود (MD: 1.84؛ 95% CI؛ 2.13- تا 5.80، P = 0.36). DQ در کودکان در معرض سدیم والپروات (sodium valproate; VPA) (n = 123) کمتر از DQ در کودکان زنان مبتلا به صرع درمان نشده (n = 58) گزارش شد (MD: -8.72؛ 95% 14.31- تا 3.14-، 0.002 = P). IQ کودکان در معرض VPA؛ (n = 76) کمتر از کودکان متولد شده از زنان غیر-مبتلا به صرع (552 = n) بود (MD: -8.94؛ 95% CI؛ 11.96- تا 5.92-، P < 0.00001). IQ کودکان در معرض VPA؛ (n = 89) کمتر از کودکان متولد شده از زنان غیر-مبتلا به صرع (87 = n) گزارش شد (MD: -8.17؛ 95% CI؛ 12.80- تا 3.55-، P = 0.0005).
از نظر مقایسه‌های دارویی، در کودکان کوچک‌تر تفاوت معنی‌داری در DQ کودکان در معرض CBZ؛ (n = 210) در مقابل VPA؛ (n = 160) وجود نداشت (MD: 4.16؛ 95% CI؛ 0.21- تا 8.54، P = 0.06). با این حال، ضریب هوشی کودکان در معرض VPA؛ (n = 112) نسبت به افرادی که در معرض CBZ؛ (191 = n) قرار داشتند، به طور قابل توجهی پائین‌تر بود (MD: 8.69؛ 95% CI؛ 5.51 تا 11.87، P < 0.00001). ضریب هوشی کودکان در معرض CBZ؛ (n = 78) در برابر لاموتریژین (lamotrigine; LTG) (n = 84) تفاوت معنی‌داری را نشان نداد (MD: -1.62؛ 95% CI؛ 5.44- تا 2.21، P = 0.41). تفاوت معنی‌داری در DQ کودکان در معرض CBZ؛ (n = 172) در مقابل فنی‌توئین (phenytoin; PHT) (n = 87) دیده نشد (MD: 3.02؛ 95% CI؛ 2.41- تا 8.46، P = 0.28). مهارت‌های ضریب هوشی کودکان در معرض CBZ؛ (n = 75) با توانایی کودکان در معرض PHT؛ (n = 45) تفاوتی نداشت (MD: -3.30؛ 95% CI؛ 7.91- تا 1.30، P = 0.16). ضریب هوشی کودکان در معرض VPA؛ (n = 74) در برابر LTG؛ (84 = n به‌طور قابل توجهی پائین‌تر بود (MD: -10.80؛ 95% CI؛ 14.42- تا 7.17-، P < 0.00001). DQ در کودکان در معرض PHT؛ (n = 80) در برابر VPA؛ (n = 108) بالاتر بود (MD: 7.04؛ 95% CI؛ 0.44 تا 13.65، P = 0.04). DQ در کودکان در معرض PHT؛ (n = 45) در برابر VPA؛ (n = 61) بالاتر گزارش شد (MD: 9.25؛ 95% CI؛ 4.78 تا 13.72، P < 0.0001). یک تاثیر دوز برای VPA در شش مطالعه گزارش شد، دوزهای بالاتر (800 تا 1000 میلی‌گرم در روز یا بالاتر) همراه با پیامد ضعیف‌تر شناختی در کودک بود. ما هیچ دلیل قانع کننده‌ای را درباره تاثیر دوز برای CBZ؛ PHT؛ یا LTG شناسایی نکردیم. مطالعاتی که در متاآنالیز گنجانده نشدند به صورت روایت‌گونه (narrative) گزارش شدند، اکثر آنها از یافته‌های متاآنالیزها پشتیبانی می‌کنند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.