چرا این سوال مهم است؟
کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) داروهایی هستند که می‌توانند وقوع شعله‌وری COPD را کاهش دهند و کیفیت زندگی را بهبود بخشند. برای درمان COPD، از ICS معمولا در کنار بتا
2
-آگونیست‌های طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists; LABA) استفاده می‌شود. شایع‌ترین ترکیبات اسپری‌های استنشاقی ICS و LABA فلوتیکازون (fluticasone) و سالمترول (salmeterol)، و بودزوناید (budesonide) و فورموترول (formoterol) هستند، اما فلوتیکازون فوروات نیز یک بار در روز با یک LABA جدید به نام ویلانترول (vilanterol) استفاده می‌شود. مطالعات زیادی مزایای ICS را نشان داده‌اند، اما این داروها می‌توانند خطر ابتلا به پنومونی (pneumonia) را نیز افزایش دهند. علاوه بر این نگرانی، تشخیص پنومونی می‌تواند دشوار باشد، و شدت پنومونی نیز ممکن است در کارآزمایی‌ها ضعیف گزارش شده باشد. بنابراین، با وجود اینکه مرورهایی در مورد استروئیدهای استنشاقی برای درمان COPD داریم، خواستیم یک مرور کاملا اختصاصی را در مورد پنومونی انجام دهیم، بنابراین توانستیم شواهد را دقیق‌تر بررسی کنیم.
هدف کلی این مرور، ارزیابی خطر ابتلا به پنومونی برای افراد مبتلا به COPD است که فلوتیکازون یا بودزوناید مصرف می‌کنند.
ما چگونه به این سوال پاسخ دادیم؟
به دنبال تمام مطالعاتی بودیم که به مقایسه بودزوناید یا فلوتیکازون در برابر یک اسپری استنشاقی ساختگی (دارونما (placebo)) پرداختند، و تمام مطالعاتی که استفاده از آنها را در ترکیب با LABA (یعنی بودزوناید/فورموترول، فلوتیکازون پروپیونات/سالمترول، و فلوتیکازون فوروات/ویلانترول) در برابر همان دوز از LABA به تنهایی مقایسه کردند. این به ما امکان داد تا خطر ICS به تنهایی یا همراه با LABA را ارزیابی کنیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 43 مطالعه را شامل بیش از 30,000 فرد مبتلا به COPD پیدا کردیم. فلوتیکازون (26 مطالعه؛ 21,247 نفر) بیشتر از بودزوناید (17 مطالعه؛ 10,150 نفر) در مطالعات استفاده شد. نسبت بیشتری از افراد در مطالعات مرد بودند (حدود 70%) و شدت COPD آنها به‌طور کلی، شدید طبقه‌بندی شد. آخرین جست‌وجو برای یافتن مطالعاتی که باید در مرور گنجانده شود، در سپتامبر 2013 انجام شد.
هر دارو را با گروه کنترل مقایسه کرده و نتایج مطالعاتی را که ICS را در برابر دارونما، و یک ICS/LABA ترکیبی را در برابر LABA به تنهایی مقایسه کردند، به‌طور جداگانه ارزیابی کردیم. همچنین مقایسه غیرمستقیم بودزوناید و فلوتیکازون را بر اساس تاثیرات آنها در مقابل دارونما انجام دادیم تا این موضوع را بررسی کنیم که یک دارو نسبت به دیگری بی‌خطرتر است یا خیر.
فلوتیکازون باعث افزایش بروز پنومونی «جدی» (نیاز به بستری شدن در بیمارستان) شد. طی 18 ماه، 18 نفر بیشتر از هر 1000 نفری که با فلوتیکازون تحت درمان قرار گرفتند، به دلیل ابتلا به پنومونی در بیمارستان بستری شدند.
بودزوناید همچنین بروز پنومونی‌هایی را که تحت عنوان «جدی» طبقه‌بندی شدند، افزایش داد. طبق گزارش‌ها، طی نه ماه به ازای هر 1000 فرد تحت درمان با بودزوناید، شش نفر بیشتر در بیمارستان بستری شدند. دوز کمتر بودزوناید (320 میکروگرم) با پنومونی‌های جدی کمتری نسبت به دوز بالاتر (640 میکروگرم) همراه بود.
هیچ گونه افزایش کلی در میزان مرگ‌ومیر در گروه‌های تحت درمان با ICS در مقایسه با گروه کنترل گزارش نشد و موارد مرگ‌ومیر مرتبط با پنومونی نیز برای حصول به نتیجه قطعی بسیار نادر بودند.
وقتی فلوتیکازون و بودزوناید را در برابر یکدیگر مقایسه کردیم، تفاوت میان آنها به اندازه کافی واضح نبود که بگوییم کدام یک بی‌خطرتر است (برای پنومونی، نیاز به بستری در بیمارستان، عوارض جانبی کلی و مرگ‌ومیر). خطر بروز هرگونه رویداد پنومونی (یعنی موارد کمتر جدی که بدون مراجعه به بیمارستان قابل درمان هستند) با فلوتیکازون بیشتر از بودزوناید بود.
برای اکثر پیامدها، شواهد با کیفیت بالا یا متوسط رتبه‌بندی شد. هنگامی که یک پیامد با کیفیت بالا ارزیابی شود، انجام پژوهش‌های بیشتر بسیار بعید است که اعتماد ما را به تخمین تاثیر تغییر دهد، اما کیفیت متوسط منعکس‌کننده میزانی از عدم قطعیت در یافته‌ها است. نتایج حاصل از مطالعات بودزوناید به‌طور کلی کمتر واضح بود زیرا آنها بر اساس افراد کمتری بوده و مطالعات نیز کوتاه‌مدت بودند.
نتیجه‌گیری
بودزوناید و فلوتیکازون، به تنهایی یا در ترکیب با LABA، می‌توانند احتمال بروز پنومونی‌های جدی را که منجر به بستری شدن افراد در بیمارستان می‌شوند، افزایش دهند. هیچ کدام در مقایسه با عدم مصرف ICS، تاثیری را بر احتمال مرگ افراد نشان ندادند. مقایسه این دو دارو هیچ تفاوتی را در پنومونی جدی یا خطر مرگ‌ومیر نشان نداد. فلوتیکازون با خطر بالاتر هرگونه پنومونی (یعنی مواردی که در جامعه قابل درمان هستند) نسبت به بودزوناید همراه بود، اما تفاوت‌های بالقوه در تعریف استفاده‌شده توسط تولید کنندگان دارو باعث کاهش اعتماد ما به این یافته شد. این نگرانی‌ها باید با مزایای شناخته شده ICS (برای مثال تشدیدهای کمتر، بهبود عملکرد ریه و کیفیت زندگی) متعادل شوند.
پژوهشگران باید از خطرات مرتبط با ICS آگاه باشند و مطمئن شوند که پنومونی در مطالعات به درستی تشخیص داده شد.
بودزوناید و فلوتیکازون، به تنهایی یا در ترکیب با LABA، با خطر بالای بروز عوارض جانبی جدی پنومونی مرتبط هستند، اما در مقایسه با گروه کنترل تاثیر قابل توجهی بر مورتالیتی نداشتند. نگرانی‌های مرتبط با بی‌خطری مطرح‌شده در این مرور باید با داده‌های کوهورت اخیر و شواهد مستدل و تصادفی‌سازی شده از کارآمدی درمان در مدیریت تشدید حملات و کیفیت زندگی متعادل شوند. مقایسه این دو دارو هیچ تفاوتی را با اهمیت آماری در میزان بروز پنومونی‌های جدی، مورتالیتی یا عوارض جانبی جدی نشان نداد. فلوتیکازون در مقایسه با بودزوناید با خطر بالاتر بروز هرگونه پنومونی همراه بود (یعنی موارد کمتر جدی که در جامعه درمان شدند)، اما تنوع در تعاریف استفاده‌شده توسط تولید کنندگان مربوطه، یک عامل مخدوش‌شدگی (confounding) بالقوه در مقایسه آنها است.
پژوهش‌های اولیه باید پیامدهای پنومونی را به دقت اندازه‌گیری کنند و هم تعریف و هم روش تشخیص استفاده‌شده را به ویژه برای فرمولاسیون‌های جدید و ترکیباتی که در حال حاضر شواهد اندکی در مورد خطر مرتبط با پنومونی آنها وجود دارد، روشن سازند. به‌طور مشابه، مرورهای سیستماتیک و گروه‌های کوهورت باید به قابلیت اطمینان انتساب «پنومونی» به عنوان یک عارضه جانبی یا علت مرگ‌ومیر بپردازند و تعیین کنند که چگونه این امر بر قابلیت کاربرد یافته‌ها تاثیر می‌گذارد.
کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) داروهای ضدالتهابی هستند که برای افرادی که نشانه‌های بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) و تشدیدهای مکرر را نشان می‌دهند، مزایای ثابت شده‌ای دارند. آنها معمولا به صورت اسپری‌های استنشاقی ترکیبی با بتا 2 -آگونیست‌های طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists; LABA) به منظور کاهش نرخ تشدید حملات و مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) و بهبود عملکرد ریه و کیفیت زندگی استفاده می‌شوند. شایع‌ترین ترکیبات ICS و LABA که در اسپری‌های استنشاقی ترکیبی مورد استفاده قرار می‌گیرند، فلوتیکازون (fluticasone) و سالمترول (salmeterol)، بودزوناید (budesonide) و فورموترول (formoterol) و فرمولاسیون جدید فلوتیکازون در ترکیب با ویلانترول (vilanterol) است که اکنون در دسترس قرار دارد. ICS با افزایش خطر ابتلا به پنومونی (pneumonia) مرتبط است، اما میزان خطر و نحوه مقایسه آن با ICSهای مختلف هنوز هم مشخص نیست. مطالعات مروری اخیری که برای بررسی بی‌خطری (safety) آنها انجام شدند، بی‌خطری نسبی این دو دارو را هنگام استفاده به تنهایی یا همراه با LABA مقایسه نکرده‌اند.
ارزیابی خطر ابتلا به پنومونی مرتبط با مصرف فلوتیکازون و بودزوناید در درمان COPD.
کارآزمایی‌هایی را از پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین (CAGR)؛ clinicaltrials.gov، فهرست منابع مرورهای سیستماتیک موجود و وب‌سایت‌های تولید کنندگان داروها شناسایی کردیم. آخرین جست‌وجوها در سپتامبر 2013 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) گروه موازی (parallel-group) را با حداقل دوره زمانی 12 هفته در نظر گرفتیم. مطالعات در صورتی در این مرور گنجانده شدند که ICS بودزوناید یا فلوتیکازون را در برابر دارونما (placebo) یا ICS همراه با LABA را در برابر همان LABA به عنوان تک درمانی (monotherapy) برای معالجه افراد مبتلا به COPD مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به بررسی ویژگی‌های مطالعه، داده‌های عددی و ارزیابی خطر سوگیری (bias) برای هر مطالعه واردشده پرداختند.
مقایسه‌های مستقیم ICS در برابر دارونما را جدا از مقایسه‌های ICS/LABA در برابر LABA برای همه پیامدها بررسی کردیم، و زمانی که هیچ ناهمگونی (heterogeneity) مهمی مشاهده نشد، آنها را با زیرگروه‌ها ترکیب کردیم. پس از ارزیابی انتقال، یک مقایسه غیرمستقیم را برای مقایسه تک درمانی بودزوناید در برابر فلوتیکازون انجام دادیم، اما به دلیل تفاوت‌های سیستماتیک میان مجموعه داده‌های ترکیبی بودزوناید و فلوتیکازون، نتوانستیم همین کار را برای درمان‌های ترکیبی انجام دهیم.
در صورت لزوم، تاثیرات دوز ICS، مدت درمان ICS و شدت پایه را بر پیامد اولیه بررسی کردیم. یافته‌های همه پیامدها در جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» با استفاده از GRADEPro ارائه می‌شوند.
تعداد 43 مطالعه را پیدا کردیم که معیارهای ورود را داشتند، و شواهد بیشتری در رابطه با فلوتیکازون (26 مطالعه؛ 21,247 = n) نسبت به بودزوناید (17 مطالعه؛ 10,150 = n) ارائه شد. شواهد حاصل از مطالعات بودزوناید متناقض‌تر و کمتر دقیق بوده و طول دوره مطالعات کوتاه‌تر بودند. جمعیت درون مطالعات اغلب مرد بودند، با میانگین سنی حدود 63 سال، میانگین مصرف سیگار بیش از 40 بسته در سال و میانگین پیش‌بینی شده حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV 1 ) کمتر از 50%.
تعداد بالا یا نامنظم خروج از درمان تقریبا در 40% از کارآزمایی‌ها، خطر بالای سوگیری تلقی شد، اما حذف کارآزمایی‌های با خطر بالای سوگیری از آنالیز حساسیت (sensitivity)، نتیجه‌گیری را برای پیامد اولیه تغییر نداد.
فلوتیکازون باعث افزایش عوارض جانبی غیرکشنده و جدی پنومونی شد (نیاز به بستری شدن در بیمارستان) (نسبت شانس (OR): 1.78؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.50 تا 2.12؛ 18 مورد بیشتر در هر 1000 فرد درمان‌شده طی 18 ماه؛ کیفیت بالا)، و هیچ شواهدی نشان نداد که این پیامد با ارائه فلوتیکازون در ترکیب با سالمترول یا ویلانترول کاهش می‌یابد (تفاوت‌های زیرگروه: I 2 = 0%؛ مقدار P برابر 0.51)، یا اینکه دوزهای مختلف، طول دوره کارآزمایی یا شدت بیماری در ابتدای مطالعه به‌طور قابل توجهی بر تخمین ارائه شده تاثیر می‌گذارند. بودزوناید همچنین در مقایسه با دارونما، عوارض جانبی غیرکشنده و جدی پنومونی را افزایش داد، اما این تاثیر دقت کمتری داشت و بر کارآزمایی‌های کوتاه‌تر استوار بود (OR: 1.62؛ 95% CI؛ 1.00 تا 2.62؛ شش مورد بیشتر در هر 1000 فرد درمان‌شده طی نه ماه، کیفیت متوسط). برخی از تغییرات در داده‌های بودزوناید را می‌توان با تفاوت قابل توجه میان دو دوز پُرکاربرد توضیح داد: دوز 640 میکروگرم نسبت به دارونما تاثیری بزرگتر از دوز 320 میکروگرم داشت (تفاوت‌های زیرگروه: I 2 = 74%؛ مقدار P برابر 0.05).
مقایسه غیرمستقیم تک درمانی بودزوناید در برابر فلوتیکازون تفاوت قابل توجهی را از نظر عوارض جانبی جدی (مرتبط با پنومونی یا به هر علتی) یا مورتالیتی نشان نداد. خطر بروز هرگونه رویداد پنومونی (یعنی موارد کمتر جدی درمان‌شده در جامعه) با فلوتیکازون بیشتر از بودزوناید بود (OR: 1.86؛ 95% CI؛ 1.04 تا 3.34)؛ این تنها تفاوت قابل توجه گزارش شده میان این دو دارو بود. با این حال، این یافته باید با احتیاط تفسیر شود، زیرا تفاوت‌های احتمالی در انتساب تشخیص پنومونی وجود دارد و هیچ کارآزمایی‌ای به صورت مستقیم این دو دارو را مقایسه نکرد.
هیچ تفاوت قابل توجهی در نرخ کلی مورتالیتی میان هر یک از استروئیدهای استنشاقی و مداخلات کنترل مشاهده نشد (هر دو دارای شواهدی با کیفیت بالا)، و مرگ‌ومیرهای مرتبط با پنومونی بسیار نادرتر از آن بود که امکان نتیجه‌گیری فراهم شود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.