¿Los esteroides inhalados aumentan el riesgo de neumonía en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)?

¿Por qué es importante esta pregunta?
Los corticosteroides inhalados (CEI) son fármacos que pueden reducir la aparición exacerbaciones de la EPOC y mejorar la calidad de vida. En la EPOC, los CEI se usan comúnmente junto con agonistas 2 de acción prolongada (ABAP). Los inhaladores de combinación de CEI y ABAP más comunes incluyen fluticasona y salmeterol, y budesonida y formoterol, aunque el furoato de fluticasona también se usa una vez al día con un ABAP nuevo llamado vilanterol. Muchos estudios han mostrado efectos beneficiosos de los CEI, aunque los mismos también pueden aumentar el riesgo de neumonía. Además de esta inquietud, la neumonía puede ser difícil de diagnosticar, y la gravedad de la neumonía puede informarse de forma deficiente en los ensayos. Por lo tanto, aunque hay revisiones sobre los esteroides inhalados para la EPOC, se deseó realizar una revisión exclusivamente sobre la neumonía, de manera que la evidencia pudiera analizarse de forma más detallada.

El objetivo general de esta revisión es evaluar el riesgo de neumonía para las personas con EPOC que reciben fluticasona o budesonida.

¿Cómo se respondió la pregunta?
Se realizaron búsquedas de todos los estudios que comparaban budesonida o fluticasona versus un inhalador simulado (placebo), y de todos los estudios que comparaban su uso en combinación con un ABAP (es decir budesonida/formoterol, propinionato de fluticasona/salmeterol y furoato de fluticasona/vilanterol) versus la misma dosis de ABAP solo. Lo anterior permitió evaluar el riesgo del CEI utilizado solo o en combinación con ABAP.

¿Qué se encontró?
Se encontraron 43 estudios con más de 30.000 personas con EPOC. Más estudios utilizaron fluticasona (26 estudios; 21.247 personas) que budesonida (17 estudios; 10.150 personas). Una mayor proporción de personas en los estudios era hombre (alrededor del 70%) y la EPOC generalmente se clasificó como grave. La última búsqueda de estudios para incluir en la revisión se realizó en septiembre 2013.

Cada fármaco se comparó con controles y los resultados de los estudios que comparaban CEI versus placebo y una combinación de CEI/ABAP versus ABAP solo se evaluaron por separado. También se realizó una comparación indirecta de budesonida y fluticasona basada en los efectos en comparación con placebo, para explorar si un fármaco era más seguro que el otro.

La fluticasona aumentó las neumonías “graves” (que requieren el ingreso al hospital). Durante el plazo de 18 meses, 18 personas más de cada 1000 tratadas con fluticasona ingresaron en el hospital por neumonía.

La budesonida también aumentó las neumonías que se clasificaron como “graves”. Durante el plazo de nueve meses, se informaron seis ingresos más en el hospital por cada 1000 personas tratadas con budesonida. Una dosis inferior de budesonida (320 mcg) se asoció con menos neumonías graves que una dosis mayor (640 mcg).

No se informaron más muertes en general en los grupos de CEI en comparación con los controles, y las muertes relacionadas con la neumonía fueron muy poco frecuentes para sacar conclusiones.

Al comparar fluticasona y budesonida entre sí, la diferencia no era lo bastante clara como para decir si una es más segura (en cuanto a la neumonía, la necesidad de una estancia hospitalaria, los eventos adversos generales y la muerte). El riesgo de eventos de cualquier tipo de neumonía (es decir, casos menos graves que podrían ser tratados sin asistir al hospital) fue mayor con fluticasona que con budesonida.

La evidencia se consideró de calidad alta o moderada para la mayoría de los desenlaces. Cuando un desenlace se considera de alta calidad, es muy poco probable que la investigación adicional cambie la confianza en el cálculo del efecto, aunque las calificaciones moderadas reflejan algunas dudas en los hallazgos. Los desenlaces de los estudios de la budesonida en general fueron menos claros debido a que se basaron en menos personas, y los estudios fueron más cortos.

Conclusión
La budesonida y la fluticasona, administradas solas o en combinación con ABAP, pueden aumentar las neumonías graves que dan lugar a la hospitalización. No se ha demostrado que ninguna afecte a las posibilidades de morir en comparación con ninguna administración de CEI. La comparación de los dos fármacos no reveló ninguna diferencia en las neumonías graves o el riesgo de muerte. La fluticasona se asoció con un riesgo mayor de cualquier tipo de neumonía (es decir, casos que podrían ser tratados en la comunidad) que la budesonida, aunque las diferencias potenciales en la definición utilizada por los fabricantes del fármaco respectivo redujo la confianza en este hallazgo. Estas inquietudes deben equilibrarse con los efectos beneficiosos conocidos de los CEI (p.ej. menos exacerbaciones, mejoría en la función pulmonar y la calidad de vida).

Los investigadores deben seguir siendo conscientes de los riesgos asociados a los CEI y deben asegurarse de que la neumonía se diagnostique de forma adecuada en los estudios.

Conclusiones de los autores: 

La budesonida y la fluticasona, administradas solas o en combinación con un ABAP, se asocian con un aumento del riesgo de eventos adversos graves de neumonía, aunque ninguna afectó significativamente a la mortalidad en comparación con los controles. Los problemas de seguridad destacados en esta revisión deben compararse con los datos de cohortes recientes y la evidencia aleatorizada establecida sobre la eficacia con respecto a las exacerbaciones y la calidad de vida. La comparación de los dos fármacos no reveló ninguna diferencia estadísticamente significativa en la neumonía grave, la mortalidad o los eventos adversos graves. La fluticasona se asoció a un aumento del riesgo de cualquier tipo de neumonía comparada con budesonida (es decir menos casos graves tratados en la comunidad), aunque la variación en las definiciones utilizadas por los fabricantes respectivos es un factor de confusión potencial en su comparación.

La investigación primaria debe medir con exactitud los desenlaces de la neumonía y debe aclarar tanto la definición como el método de diagnóstico utilizado, especialmente para las nuevas formulaciones y combinaciones, sobre las que existe poca evidencia disponible actualmente en cuanto al riesgo de neumonía asociado. De igual manera, las revisiones sistemáticas y las cohortes deben considerar la fiabilidad de considerar la “neumonía” como un evento adverso o la causa de la muerte y deben determinar de qué forma lo anterior afecta a la aplicabilidad de los hallazgos.

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Antecedentes: 

Los corticosteroides inhalados (CEI) son fármacos antiinflamatorios que han probado tener efectos beneficiosos en personas en las que se observa el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y que presentan exacerbaciones repetidas. Se usan comúnmente como inhaladores de combinación con agonistas beta2 de acción prolongada (ABAP) para reducir las tasas de exacerbaciones y la mortalidad por cualquier causa y para mejorar la función pulmonar y la calidad de vida. Las combinaciones más frecuentes de CEI y ABAP utilizadas en los inhaladores de combinación son fluticasona y salmeterol, budesonida y formoterol y una nueva formulación de fluticasona en combinación con vilanterol, que actualmente está disponible. Los CEI se han asociado con un aumento del riesgo de neumonía, aunque aún no se conoce la magnitud del riesgo y cómo se compara con diferentes CEI. Las revisiones recientes realizadas para considerar su seguridad no han comparado la seguridad relativa de estos dos fármacos cuando se utilizan solos o en combinación con ABAP.

Objetivos: 

Evaluar el riesgo de neumonía asociado con la administración de fluticasona y budesonida para la EPOC.

Métodos de búsqueda: 

Los ensayos se identificaron en el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group, CAGR), clinicaltrials.gov, listas de referencias de las revisiones sistemáticas existentes y en sitios web de fabricantes. Las búsquedas más recientes se realizaron en septiembre 2013.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) de grupos paralelos, de al menos 12 semanas de duración. Los estudios se incluyeron cuando comparaban los CEI budesonida o fluticasona versus placebo, o cualquier CEI en combinación con un ABAP versus el mismo ABAP como monoterapia para las personas con EPOC.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión extrajeron de forma independiente las características de los estudios, los datos numéricos y la información del riesgo de sesgo para cada estudio incluido.

Se consideraron las comparaciones directas de CEI versus placebo por separado respecto de las comparaciones de CSI/ABAP versus ABAP para todos los desenlaces, y las mismas se combinaron con subgrupos cuando no se observó una heterogeneidad importante. Después de evaluar la transitividad, se realizó una comparación indirecta para comparar budesonida versus monoterapia con fluticasona, aunque no fue posible hacer lo mismo en el caso de los tratamientos combinados debido a las diferencias sistemáticas entre los grupos de datos de la combinación de budesonida y fluticasona.

De ser apropiado, se exploraron los efectos de la dosis del CEI, la duración del tratamiento con CEI y la gravedad inicial sobre el desenlace principal. Los hallazgos de todos los desenlaces se presentan en las tablas de “Resumen de los hallazgos” mediante el uso de GRADEPro.

Resultados principales: 

Se encontraron 43 estudios que cumplieron con los criterios de inclusión, y se proporcionó más evidencia sobre la fluticasona (26 estudios; n = 21.247) que sobre la budesonida (17 estudios; n = 10.150). La evidencia de los estudios sobre la budesonida era más inconsistente y menos precisa, y los estudios eran más cortos. Las poblaciones dentro de los estudios más a menudo incluyeron hombres con una media de edad de alrededor de 63, una media de paquetes-años fumados mayor que 40 y un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) teórico medio menor que 50%.

El número alto o desigual de abandonos se consideró un riesgo de sesgo alto en casi un 40% de los ensayos, aunque las conclusiones para el desenlace principal no cambiaron al eliminar los ensayos en riesgo de sesgo alto en un análisis de sensibilidad.

La fluticasona aumentó los eventos adversos no mortales de neumonía (que requirieron ingreso hospitalario) (odds ratio [OR] 1,78, intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,50 a 2,12; 18 más por cada 1000 tratados durante 18 meses; calidad alta), y ninguna evidencia sugirió que este desenlace se redujera al administrarla en combinación con salmeterol o vilanterol (diferencias de subgrupos: I2 = 0%, valor de p 0,51), o de que las diferencias en la dosis, la duración del ensayo o la gravedad inicial afectaran significativamente el cálculo. La budesonida también aumentó los eventos adversos graves no mortales de neumonía en comparación con placebo, aunque el efecto fue menos preciso y se basó en los ensayos más cortos (OR 1,62; IC del 95%: 1,00 a 2,62; seis más por cada 1000 tratados durante nueve meses; calidad moderada). Parte de la variación en los datos de la budesonida podría ser explicada por una diferencia significativa entre las dos dosis utilizadas comúnmente: la dosis de 640 mcg se asoció con un efecto más grande que la de 320 mcg en relación con el placebo (diferencias de subgrupos: I2 = 74%; valor de p = 0,05).

Una comparación indirecta de la budesonida versus monoterapia con fluticasona no reveló ninguna diferencia significativa en lo que se refiere a los eventos adversos graves (relacionados con la neumonía o por cualquier causa) o la mortalidad. El riesgo de cualquier evento de neumonía (es decir, casos menos graves tratados en la comunidad) fue mayor con fluticasona que con budesonida (OR 1,86; IC del 95%: 1,04 a 3,34). Esta fue la única diferencia significativa notificada de los dos fármacos. Sin embargo, este hallazgo debe interpretarse con cuidado debido a las posibles diferencias en la asignación del diagnóstico de neumonía, y debido a que ningún ensayo comparó directamente los dos fármacos.

No se observó ninguna diferencia significativa en las tasas de mortalidad global entre cualquiera de los esteroides inhalados y las intervenciones de control (ambas evidencia de calidad alta) , y las muertes relacionadas con la neumonía fueron muy poco frecuentes para permitir sacar conclusiones.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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