سوال مطالعه مروری
اینفیوژن اضافی سلول‌های استرومایی مزانشیمال (mesenchymal stromal cells; MSCs) در افرادی که پیوند سلول بنیادی برای یک وضعیت خونی دریافت می‌کنند، می‌تواند از ابتلا به بیماری پیوند علیه میزبان (graft-versus-host disease; GvHD) پیشگیری کند؟ در افرادی که در حال حاضر دچار GvHD در نتیجه پیوند سلول بنیادی خود شده‌اند، MSCها می‌توانند پیامد بالینی آنها را بهبود دهند یا خیر؟
پیشینه
ممکن است بیماران مبتلا به لوکمی یا سایر اختلالات خونی با سلول بنیادی خون از فردی دیگر درمان شوند، اما سلول‌های ایمنی می‌توانند در این پیوند طی یک عارضه شدید که به عنوان بیماری پیوند علیه میزبان (GvHD) خوانده می‌شود، به بافت‌های خودشان حمله کنند. استروئیدها، درمانی استاندارد برای GvHD هستند، اما اگر آنان قادر به توقف این آسیب نباشند، آنگاه گزینه‌های درمانی محدود هستند. به منظور جست‌وجوی درمان‌های بالقوه جدید، تعدادی از بیمارستان‌ها در سراسر جهان استفاده از MSCها را برای مهار GvHD بررسی کرده‌اند. MSCها نوعی از سلول‌ها هستند که می‌توانند به بافت همبند (مانند استخوان یا غضروف) تبدیل شوند، ولی آنها دارای خواص ضد-التهابی نیز هستند. برای کارآزمایی‌های بالینی، MSCها از منابع بافتی مختلف (مثل مغز استخوان، چربی یا بند ناف) جداسازی شده و بعد در آزمایشگاه به تعداد زیادی تکثیر می‌شوند. سپس MSCهای تهیه شده در زمانی که بیماران پیوند سلول بنیادی خود را دریافت کرده یا پس از آن برای پیشگیری از GvHD (پروفیلاکسی) یا درمان بیماری در حال پیشرفت، به صورت وریدی به بیمار تزریق می‌شوند. برای بیماران تحت درمان برای GvHD، درمان با MSCها در برابر عوارض التهابی مرتبط با GvHD ایمن و موثر است یا خیر؟
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا 6 دسامبر 2018 به‌روز است. 12 مطالعه و 13 کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم. ده مطالعه MSCها را با گروه کنترل و دو مطالعه دوز‌های مختلف MSCها را با هم مقایسه کرده بودند. پنج کارآزمایی فقط شامل بزرگسالان بود، در حالی که شش کارآزمایی شامل هم بزرگسالان و هم کودکان و یک کارآزمایی انحصارا در کودکان انجام گرفته بود. از 12 کارآزمایی تکمیل شده، یک کارآزمایی در افراد دچار اختلالات خونی ارثی (تالاسمی ماژور) و 11 کارآزمایی در افراد مبتلا به سرطان‌های خونی انجام شده بود. در هفت کارآزمایی، MSCها برای پیشگیری از GvHD استفاده شده بود؛ در شرایطی که در پنج کارآزمایی، به افرادی داده شده بود که در حال حاضر مبتلا به GvHD بودند. این سلول‌ها در دو کارآزمایی از بند ناف، در هفت کارآزمایی از مغز استخوان و در یک کارآزمایی از بافت چربی استخراج شده بود؛ در دو کارآزمایی منشا آنها نامشخص بود. برای مقایسه استفاده از آنها با عدم استفاده، دوز بین 105 و 107 سلول/کیلوگرم تجویز شد. هفت کارآزمایی آنها را به صورت تک‌دوز و پنج کارآزمایی به صورت چند-دوزی استفاده کرده بودند. شرکت‌کنندگان کارآزمایی به مدت بین 10 و 60 ماه یا در افراد مبتلا به GvHD تا دو سال پیگیری شده بودند. سه کارآزمایی به وسیله یک تولید کننده تجاری با استفاده از سلول‌های استرومایی مزانشیمال کشت شده آنها با نام پروشیمال (Prochymal) تامین مالی و اجرا شده بودند. همه کارآزمایی‌ها مشتمل بر مردان و زنان بودند.
نتایج کلیدی
MSCها ممکن است در کارآزمایی‌های پیشگیری یا درمان GvHD تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر مرگ‌ومیر یا عود بیماری بدخیم ایجاد کند، زیرا کیفیت شواهد پائین بود. آنها به خوبی تحمل شده و هیچ سمیّت یا تشکیل نابجای بافت مرتبط با اینفیوژن گزارش نشده بود. هیچ مطالعه‌ای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرده بود. در کارآزمایی‌هایی که MSCها برای پیشگیری از GvHD تجویز شده بود، ممکن بود خطر ابتلا به GvHD مزمن را کاهش دهند، اما ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر ابتلا به GvHD حاد ایجاد کند. ما در کارآزمایی‌های درمان GvHD، در رابطه با اینکه این سلول‌ها پاسخ کامل GvHD حاد یا مزمن را بهبود می‌بخشند یا خیر، نامطمئن بودیم چرا که کیفیت شواهد بسیار پائین بود. هیچ تفاوتی را در پیامد‌ها بین شرکت‌کنندگان دریافت کننده دوز بالاتر در مقایسه با افراد دریافت کننده دوز کم‌تر MSCها نیافتیم.
کیفیت شواهد
به علت تعداد اندک کارآزمایی‌ها و تعداد کم شرکت‌کنندگان مطالعه وارد شده در این مرور، کیفیت شواهد مربوط به همه پیامد‌های اندازه‌گیری شده پائین یا بسیار پائین بود. یک کارآزمایی در 2008 آغاز شده بود، اما نتایج آن به خاطر اینکه هنوز منتشر نشده نامشخص است. بنابراین دشوار است که درباره بهره‌گیری از MSCها برای پیشگیری یا درمان GvHD نتیجه‌گیری یا توصیه‌ای ارائه کنیم. نیاز به انجام کارآزمایی‌های بیش‌تری با تعداد زیاد شرکت‌کنندگان مطالعه برای بهبود کیفیت شواهد وجود دارد.
MSCها حوزه‌ای با فعالیت شدید پژوهشی هستند و تعداد فزاینده‌ای از کارآزمایی‌ها انجام شده یا برای انجام آنها، برنامه‌ریزی شده است. علی‌رغم تعدادی گزارش از پیامد‌های مثبت مربوط به استفاده از MSCها برای درمان GvHD حاد، شواهد حاصل از RCTها تاکنون این نتیجه‌گیری را که آنها درمانی موثر هستند یا خیر، تایید نکرده‌اند. شواهد با کیفیت پائین وجود دارد که نشان می‌دهد ممکن است MSCها خطر cGvHD را کاهش دهند. شواهد کارآزمایی جدیدی در به‌روز کردن بعدی این مرور مشارکت داده خواهد شد که می‌تواند نقش MSCها را در پیشگیری یا درمان GvHD بهتر اثبات کند.
گیرندگان پیوندهای سلول بنیادی خونساز (haematopoietic stem cell transplants; HSCT) آلوژنیک می‌توانند مبتلا به نوع حاد یا مزمن یا هر دو نوع بیماری پیوند علیه میزبان (graft-versus-host disease; a/cGvHD) شوند که طی آن سلول‌های ایمنی فرد دهنده به بافت‌های میزبان حمله می‌کنند. استروئیدها درمان اولیه هستند، اما بیماران مبتلا به بیماری‌های شدید و مقاوم انتخاب‌های محدود و پیش‌آگهی (prognosis) ضعیفی دارند. سلول‌های استرومایی مزانشیمال (mesenchymal stromal cells; MSCs) خواص سرکوب کننده ایمنی را نشان می‌دهند و در کارآزمایی‌های بالینی از نظر ایمنی و اثربخشی آنها در درمان بسیاری از اختلالات با واسطه ایمنی تست می‌شوند. GvHD یکی از نخستین حوزه‌هایی است که MSCها در آن به صورت بالینی تایید شدند و مهم است که شواهد جمع‌آوری شده برای ارزیابی اینکه استفاده از آنها سودمند است یا خیر، به‌طور سیستماتیک مرور شوند.
تعیین شواهد برای ایمنی و اثربخشی MSCها به منظور درمان التهاب با واسطه ایمنی پس از پیوند سلول بنیادی خونساز.
برای شناسایی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ کتابخانه کاکرین شماره 12؛ 2018)؛ MEDLINE (از 1946)؛ Embase (از 1974)؛ CINAHL (از 1937)؛ Web of Science: نمایه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌ها (CPCI-S) (از 1990) و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام را تا 6 دسامبر 2018 جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیتی از نظر زبان یا وضعیت انتشار اعمال نشده بود.
RCTهای مربوط به شرکت‌کنندگان مبتلا به یک وضعیت خونی را که تحت HSCT به عنوان درمان برای وضعیت خود قرار گرفته و به MSCها (بازوی مداخله) یا عدم MSCها (بازوی مقایسه کننده)، به منظور پیشگیری یا درمان GvHD، تصادفی‌سازی شده بودند، وارد کردیم. هم‌چنین RCTهایی را وارد کردیم که دوز‌های مختلف این سلول‌ها یا MSCها را از منابع مختلف (مانند مغز استخوان در برابر بند ناف) مقایسه کرده بودند. پیوند هم‌زمان MSCها را با سلول بنیادی خونساز و هم‌چنین به صورت تجویز شده پس از پیوند سلول بنیادی خونساز را وارد کردیم.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.
به دلیل ناهمگونی بالینی مورد انتظار ناشی از تفاوت‌ها در مشخصات شرکت‌کنندگان و مداخلات، از مدل اثرات تصادفی برای همه تجزیه‌و‌تحلیل‌ها بهره بردیم.
12 RCT تکمیل شده (879 شرکت‌کننده) و 13 کارآزمایی در حال انجام (برنامه‌ریزی شده برای ورود 1532 شرکت‌کننده) را شناسایی کردیم. 10 مورد از 12 کارآزمایی تکمیل شده، MSCها را در برابر عدم MSC و دو مورد دوز‌های مختلف آن را با هم مقایسه کرده بودند. یک کارآزمایی در افراد مبتلا به تالاسمی ماژور بوده و کارآزمایی‌های باقی‌مانده مربوط به بدخیمی‌های خونی بودند. هفت کارآزمایی MSCها را به منظور پیشگیری از GvHD تجویز کرده بودند، در حالی که پنج کارآزمایی از آنها برای درمان GvHD استفاده کرده بودند.
در مقایسه MSCها با عدم MSCها، سلول‌ها با دوز بین 105 و 107 سلول/کیلوگرم به صورت تک‌دوز (شش کارآزمایی) یا چند-دوزی (چهار کارآزمایی) ظرف یک دوره سه روزه تا چهار ماهه تجویز شده بودند. کارآزمایی‌های مربوط به مقایسه دوز‌ها، 106 × 2 سلول/کیلوگرم را با 106 × 8 سلول/کیلوگرم در دو اینفیوژن، یا 106 × 1 سلول/کیلوگرم را با 106 × 3 سلول/کیلوگرم در یک اینفیوژن مقایسه کرده بودند.
میانه مدت زمان پیگیری در هفت کارآزمایی که MSCها را به صورت پروفیلاکتیک تجویز کرده بودند، از 10 تا 60 ماه متفاوت بود. در سه کارآزمایی که از آنها به عنوان درمان برای GvHD استفاده کرده بودند، شرکت‌کنندگان به مدت 90 تا 100 روز پیگیری شده بودند. در دو کارآزمایی که به عنوان درمان برای GvHD استفاده کرده بودند، میانگین مدت زمان پیگیری 13.4 ماه (گروه MSC) و 23.6 ماه (گروه کنترل) در یک کارآزمایی و 56 هفته در کارآزمایی دوم بود. پنج کارآزمایی فقط شامل بزرگسالان، شش کارآزمایی دربرگیرنده بزرگسالان و کودکان و یک کارآزمایی فقط شامل کودکان بود. در هشت کارآزمایی که توزیع جنسیتی را گزارش کرده بودند، درصد زنان از 20% تا 59% متفاوت بود (میانه 35.8%).
کیفیت کلی مطالعات وارد شده پائین بود: روش‌های تصادفی‌سازی به‌طور ضعیفی گزارش شده بودند و تعداد زیادی از مطالعات وارد شده خطر سوگیری عملکرد و سوگیری گزارش‌دهی بالایی داشتند. یک کارآزمایی که در سال 2008 آغاز شده بود، هنوز منتشر نشده و پیشرفت این کارآزمایی نامشخص است که منجر به سوگیری بالقوه انتشار می‌شود. بنابراین کیفیت شواهد برای همه پیامد‌ها به علت خطر سوگیری بالا و هم‌چنین عدم دقت ناشی از تعداد کم مجموع شرکت‌کنندگان و در برخی موارد شواهد مبتنی بر فقط یک مطالعه، پائین یا بسیار پائین بود. ما دریافتیم که ممکن است MSCها تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر مورتالیتی به هر علتی در کارآزمایی‌های پروفیلاکتیک (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.50 تا 1.42؛ شرکت‌کنندگان = 301؛ مطالعات = 5؛ I2 = 34%؛ شواهد با کیفیت پائین) یا کارآزمایی‌های درمانی (HR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.56؛ شرکت‌کنندگان = 244؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) ایجاد کنند و هیچ تفاوتی در خطر عود بیماری بدخیم (کارآزمایی‌های پروفیلاکتیک: RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.59؛ شرکت‌کنندگان = 323؛ مطالعات = 6؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین) در مقایسه با عدم MSCها وجود نداشت. آنها به خوبی تحمل شده و هیچ سمیّت یا تشکیل نابجای بافت مرتبط با اینفیوژن گزارش نشده بود. هیچ مطالعه‌ای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرده بود. در کارآزمایی‌های پروفیلاکتیک، MSCها ممکن است خطر GvHD مزمن را کاهش دهند (RR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.49 تا 0.89؛ شرکت‌کنندگان = 283؛ مطالعات = 6؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین). این به معنای آن است که انتظار می‌رود trx 310 نفر (95% CI؛ 230 تا 418) به ازای هر 1000 بیمار در بازوی MSC در مقایسه با 469 نفر در بازوی کنترل به GvHD مزمن مبتلا شوند. با این حال، MSCها ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت برای خطر aGvHD ایجاد کند (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.63 تا 1.17؛ شرکت‌کنندگان = 247؛ مطالعات = 6؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین) در کارآزمایی‌های درمانی GvHD در رابطه با اینکه MSCها پاسخ کامل aGvHD (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.70؛ شرکت‌کنندگان = 260؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا cGvHD (RR: 5.00؛ 95% CI؛ 0.75 تا 33.21؛ شرکت‌کنندگان = 40؛ مطالعات = 1؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) را بهبود می‌بخشند یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم..
در دو کارآزمایی که دوز‌های مختلف از این سلول‌ها را مقایسه کرده بودند، هیچ شواهدی را از هرگونه تفاوت در پیامد‌ها نیافتیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.