سوال مطالعه مروری
هدف اولیه این مرور، ارزیابی پیامدهای مثبت و منفی کنترل شدیدتر قند خون (کنترل «شدید» گلوکز) در مقایسه با اهداف درمانی با شدت کمتر (کنترل «متداول» گلوکز) در افراد مبتلا به دیابت نوع 1 بود.
پیشینه
درمان دیابت نوع 1 شامل کنترل مادام‌العمر قند خون از طریق جایگزینی انسولین است. به‌طور کلی توافق بر این است که دستیابی به کنترل «خوب» قند خون، در عین اجتناب از بروز اپیزودهای قند خون بسیار پائین (هیپوگلیسمی شدید)، باید هدف اولیه درمانی برای افراد مبتلا به دیابت نوع 1 باشد. با این حال، دستورالعمل‌های بالینی در مورد اهداف توصیه شده گلوکز خون متفاوت هستند.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 12 مطالعه مرتبط را شناسایی کردیم که در مجموع شامل 2230 شرکت‌کننده بودند. جمعیت شرکت‌کننده بین مطالعات از لحاظ سن، مدت زمان بیماری و عوارض دیابت موجود، بسیار متفاوت بودند. میانگین طول دوره پیگیری در مطالعات میان یک و 6.5 سال متغیر بود. اکثر مطالعات در دهه 1980، و تمامی مطالعات در اروپا یا آمریکای شمالی انجام شدند.
نتایج کلیدی
به این نتیجه رسیدیم که کنترل شدید و فشرده گلوکز در کاهش خطر ابتلا به عوارض میکروواسکولار دیابت، مانند رتینوپاتی (retinopathy) (بیماری چشم)، بیماری‌های کلیوی نفروپاتی (nephropathy) و نوروپاتی (neuropathy) (بیماری عصبی) بسیار موثر است. برای ایجاد رتینوپاتی، 63 نفر از هر 1000 نفر با کنترل شدید و فشرده گلوکز در مقایسه با 232 نفر از هر 1000 نفر با کنترل متداول گلوکز، دچار این عارضه دیابت شدند. برای ایجاد نفروپاتی، 159 نفر از هر 1000 نفر با کنترل شدید و فشرده گلوکز در مقایسه با 284 نفر از هر 1000 نفر با کنترل متداول گلوکز، دچار این عارضه دیابت شدند. برای ایجاد نوروپاتی، 49 نفر از هر 1000 نفر با کنترل شدید و فشرده گلوکز در مقایسه با 139 نفر از هر 1000 نفر با کنترل متداول گلوکز، دچار این عارضه دیابت شدند.
تاثیر ضعیف‌تری از مداخله بر پیشرفت رتینوپاتی مشاهده شد، وقتی شرکت‌کنندگان به میکروآلبومینوری (microalbuminuria) (نشت مقادیر کمی پروتئین آلبومین از کلیه به ادرار) مبتلا شدند، نتوانستیم شواهد بارزی را مبنی بر مزیت کنترل دقیق قند خون بر پیشرفت نفروپاتی پیدا کنیم؛ داده‌های کافی در مورد پیشرفت نوروپاتی در دسترس نبود.
پیامدهای اساسی ماکروواسکولار (مانند سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد) بسیار به ندرت رخ دادند؛ بنابراین نتوانستیم از مطالعات موجود در این مرور به نتیجه‌گیری‌های محکمی دست یابیم.
ما دریافتیم که کنترل شدید و فشرده گلوکز می‌تواند خطر ابتلا به هیپوگلیسمی شدید را افزایش دهد، با این حال نتایج در مطالعات مختلف متفاوت بوده و فقط یک مطالعه بزرگ افزایش واضحی را در اپیزودهای هیپوگلیسمی شدید تحت درمان شدید نشان داد. آنالیز بر اساس سطوح هموگلوبین A1c (به اختصار HbA1c) (یک معیار طولانی‌مدت برای کنترل گلوکز) در شروع مطالعه نشان می‌دهد که خطر هیپوگلیسمی با کنترل شدید و فشرده گلوکز احتمالا فقط برای افرادی که مطالعه را با مقادیر HbA1c نسبتا پائین شروع کردند، افزایش می‌یابد (کمتر از 9.0%).
داده‌های بسیار کمی در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، مرگ‌ومیر به هر علتی و هزینه‌ها وجود داشت. به‌طور کلی، نرخ بروز مورتالیتی تقریبا در همه مطالعات بسیار پائین بود. تاثیرات کنترل شدید و فشرده گلوکز بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت نامشخص بوده و با مزیت یا آسیب هم‌سو و سازگار بودند. یک مطالعه گزارش داد که کنترل شدید و فشرده گلوکز، با توجه به کاهش احتمالی عوارض دیابت در آینده، می‌تواند بسیار مقرون‌به‌صرفه باشد.
کنترل دقیق قند خون، خطر ابتلا به عوارض میکروواسکولار دیابت را کاهش داد. مزایای اصلی شناسایی شده در این مرور از مطالعات انجام شده بر افراد جوان‌تری به دست آمدند که در مراحل اولیه بیماری بودند. آموزش مناسب بیمار در مورد این مداخلات به منظور جلوگیری از بروز خطر هیپوگلیسمی شدید مهم است. به نظر می‌رسد که تاثیرات کنترل دقیق قند خون پس از بروز عوارض، ضعیف‌تر می‌شود. با این حال، انجام پژوهش‌های بیشتری در مورد این موضوع مورد نیاز است. علاوه بر این، شواهدی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده در مورد تاثیرات کنترل دقیق قند خون بر جمعیت بیماران مسن یا افراد مبتلا به بیماری ماکروواسکولار وجود ندارد. شواهد محکمی برای اهداف خاص گلوکز خون وجود ندارد، بنابراین اهداف درمانی باید با در نظر گرفتن سن، پیشرفت بیماری، خطر ماکروواسکولار، هم‌چنین شیوه زندگی بیمار و توانایی‌های مدیریت بیماری، فردی شوند.
کیفیت شواهد
برای اکثر پیامدها، کیفیت کلی شواهد را متوسط یا پائین ارزیابی کردیم (با استفاده از سیستم «درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)» آنالیز شد).
به‌روز بودن شواهد
این شواهد تا دسامبر 2012 به‌روز است.
کنترل دقیق قند خون، خطر ابتلا به عوارض میکروواسکولار دیابت را کاهش می‌دهد. شواهد حاکی از مزیت، عمدتا از مطالعات انجام شده روی بیماران جوان در مراحل اولیه بیماری به دست آمد. مزایای درمان باید در مقابل خطراتی از جمله هیپوگلیسمی شدید سنجیده شود و آموزش بیمار جنبه مهمی در عمل دارد. به نظر می‌رسد که تاثیرات کنترل دقیق قند خون پس از بروز عوارض، ضعیف‌تر می‌شود. با این حال، انجام پژوهش‌های بیشتری در مورد این موضوع مورد نیاز است. علاوه بر این، شواهدی از RCTها در مورد تاثیرات کنترل دقیق قند خون در جمعیت بیماران مسن یا بیماران مبتلا به بیماری ماکروواسکولار وجود ندارد. شواهد محکمی برای اهداف خاص گلوکز خون وجود ندارد و اهداف درمانی باید با در نظر گرفتن سن، پیشرفت بیماری، خطر ماکروواسکولار، هم‌چنین شیوه زندگی بیمار و توانایی‌های مدیریت بیماری، فردی شوند.
دستورالعمل‌های بالینی در مورد اهداف توصیه شده گلوکز خون برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 متفاوت است و مطالعات اخیر با حضور بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 نشان می‌دهند که هدف‌گیری با اهداف بسیار پائین می‌تواند خطر مورتالیتی را افزایش دهد.
ارزیابی تاثیرات اهداف شدید در برابر متداول گلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 از نظر عوارض طولانی‌مدت و تعیین اینکه مقادیر بسیار پائین و نزدیک به نرموگلیسمی مزیت بیشتری دارند یا خیر.
یک جست‌وجوی سیستماتیک متون علمی در بانک‌های اطلاعاتی کتابخانه کاکرین ، MEDLINE و EMBASE انجام شد. تاریخ آخرین جست‌وجو در تمامی بانک‌های اطلاعاتی، دسامبر 2012 بود.
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را در این مرور گنجاندیم که اهداف گلیسمی متفاوتی را در بازوهای درمانی تعریف کردند، بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 را مورد مطالعه قرار دادند و طول دوره پیگیری حداقل یک سال داشتند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده، مطالعات را برای خطر سوگیری (bias) ارزیابی و تفاوت‌ها را با اجماع نظر برطرف کردند. کیفیت کلی مطالعه با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی شد. از مدل‌های اثرات تصادفی (random-effects model) برای آنالیزهای اصلی استفاده شده و نتایج در قالب خطرات نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان (CI) برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome) ارائه شدند.
تعداد 12 کارآزمایی را شناسایی کردیم که با معیارهای ورود مطابقت داشته و در کل شامل 2230 بیمار بودند. جمعیت بیماران بین مطالعات به‌طور گسترده‌ای متفاوت بودند، یک مطالعه فقط شامل کودکان، و یک مطالعه فقط شامل بیماران پس از پیوند کلیه بودند، یک مطالعه شامل بیماران بزرگسالی بود که بیماری آنها به تازگی تشخیص داده شده بود، و چندین مطالعه شامل بیمارانی بودند که در ابتدای مطالعه مبتلا به رتینوپاتی (retinopathy) یا میکروآلبومینوری (microalbuminuria) بودند. میانگین طول دوره پیگیری در مطالعات میان یک و 6.5 سال متغیر بود. اکثر مطالعات در دهه 1980 انجام شده و تمام کارآزمایی‌ها در اروپا یا آمریکای شمالی صورت گرفتند. به دلیل ماهیت مداخله، هیچ یک از مطالعات با روش کورسازی قابل انجام نبودند به‌طوری که خطر سوگیری عملکرد (performance bias)، به‌ویژه برای پیامدهای ذهنی مانند هیپوگلیسمی، در همه مطالعات وجود داشت. پنجاه درصد از مطالعات حداقل در یک دسته دیگر دارای خطر بالای سوگیری (bias) بودند.
تحت کنترل شدید و فشرده گلوکز، خطر ابتلا به عوارض میکروواسکولار در مقایسه با درمان متداول برای موارد زیر کاهش یافت، الف) رتینوپاتی: 23/371 (%6.2) در برابر 92/397 (23.2%)؛ RR: 0.27؛ (95% CI؛ 0.18 تا 0.42)؛ P < 0.00001؛ 768 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بالا؛ ب) نفروپاتی (nephropathy): 119/732 (%16.3) در برابر 211/743 (28.4%)؛ RR: 0.56؛ (95% CI؛ 0.46 تا 0.68)؛ P < 0.00001؛ 1475 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت متوسط؛ ج) نوروپاتی (neuropathy): 29/586 (%4.9) در برابر 86/617 (13.9%)؛ RR: 0.35؛ (95% CI؛ 0.23 تا 0.53)؛ P < 0.00001؛ 1203 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بالا. با توجه به پیشرفت این عوارض پس از ظاهر شدن بیماری، تاثیر مداخله ضعیف‌تر بود (رتینوپاتی) یا احتمالا وجود نداشت (نفروپاتی: RR: 0.79؛ (95% CI؛ 0.37 تا 1.70)؛ P = 0.55؛ 179 شرکت‌کننده مبتلا به میکروآلبومینوری؛ 3 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)؛ داده کافی در مورد پیشرفت نوروپاتی در دسترس نبود. برای رتینوپاتی، کنترل شدید و فشرده گلوکز خطر پیشرفت را در مطالعات با مدت پیگیری حداقل دو سال کاهش داد (85/366 (23.2%) در برابر 154/398 (38.7%)؛ RR: 0.61؛ (95% CI؛ 0.49 تا 0.76)؛ P < 0.0001؛ 764 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت متوسط)، در حالی که شواهدی را برای بدتر شدن اولیه رتینوپاتی پس از فقط یک سال کنترل شدید و فشرده گلوکز یافتیم (17/49 (34.7%) در برابر 7/47 (14.9%)؛ RR: 2.32؛ (95% CI؛ 1.16 تا 4.63)؛ P = 0.02؛ 96 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین).
پیامدهای شدید ماکروواسکولار (سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد) به ندرت رخ دادند، و هیچ شواهد محکمی در رابطه با این معیارهای پیامد وجود نداشت (شواهد با کیفیت پائین).
به این نتیجه رسیدیم که کنترل شدید و فشرده گلوکز، خطر هیپوگلیسمی شدید را افزایش می‌دهد، با این حال نتایج ناهمگون بودند و فقط «کارآزمایی بالینی عوارض دیابت» (Diabetes Complications Clinical Trial; DCCT) افزایش واضحی را در اپیزودهای هیپوگلیسمی شدید تحت درمان شدید نشان داد. تجزیه‌وتحلیل زیر گروه با توجه به هموگلوبین پایه A1c (به اختصار HbA1c) شرکت‌کنندگان در کارآزمایی‌ها (شواهد با کیفیت پائین) نشان می‌دهد که خطر هیپوگلیسمی احتمالا فقط برای بیمارانی افزایش می‌یابد که با مقادیر نسبتا پائین HbA1c (کمتر از 9.0%) درمان فشرده را شروع کردند. چندین مطالعه وارد شده هم‌چنین افزایش وزن بیشتری را با کنترل شدید و فشرده گلوکز نشان دادند و خطر کتواسیدوز (ketoacidosis) فقط در مطالعاتی افزایش یافت که از پمپ‌های انسولین در گروه درمان فشرده استفاده کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین).
به‌طور کلی، نرخ مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) در همه مطالعات بسیار کم بود (شواهد با کیفیت متوسط) به جز در یک مطالعه که آلوگرافت کلیه را به عنوان درمان نفروپاتی دیابتی مرحله آخر بررسی کرد. کیفیت زندگی مرتبط با سلامت فقط در کارآزمایی DCCT گزارش شد، که هیچ تفاوتی با اهمیت آماری میان گروه‌های مداخله و مقایسه کننده نشان نداد (شواهد با کیفیت متوسط). علاوه بر این، فقط DCCT داده‌های مربوط به هزینه‌ها را منتشر کرد که نشان می‌دهد کنترل درمان شدید گلوکز با توجه به کاهش عوارض بالقوه دیابت بسیار مقرون‌به‌صرفه است (شواهد با کیفیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.