هدف این مطالعه مروری چیست؟
هدف از این مرور کاکرین تعیین این موضوع بود که شروع درمان آنتی‌رتروویرال (antiretroviral therapy; ART) طی چهار هفته از تشخیص مننژیت کریپتوکوکی نسبت به انتظار بیش از چهار هفته برای شروع ART، منجر به افزایش خطر مرگ یا پیشرفت عوارض دیگر شد یا خیر.
پیام‌های کلیدی
شروع ART طی چهار هفته از تشخیص مننژیت کریپتوکوکی ممکن است منجر به مرگ‌ومیر بیشتری نسبت به شروع درمان ART پس از چهار هفته شود. با این وجود، شروع زودهنگام ART ممکن است به کاهش عود مننژیت کریپتوکوکی پس از درمان کافی بی‌انجامد. شواهد کافی برای پاسخ به سوالات مربوط به سایر عوارض وجود نداشت.
در این مطالعه مروری چه چیزی بررسی شد؟
مننژیت کریپتوکوکی یک عفونت قارچی در مغز و غشاهای پوشاننده مغز است که اغلب در افراد مبتلا به سیستم ایمنی ضعیف، مانند افراد مبتلا به HIV مثبت، رخ می‌دهد. بعضی از مطالعات نشان داده‌اند که افراد HIV مثبت که ART را بلافاصله پس از درمان مننژیت کریپتوکوکی شروع می‌کنند (طی چهار هفته)، ممکن است بیشتر از افرادی که درمان را با تاخیر طولانی‌مدت آغاز می‌کنند (بیش از چهار هفته) وضعیت بدتری پیدا کرده و فوت کنند. این خطر بالای مرگ‌ومیر در گروه ART زودهنگام در شرایطی به نام سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (immune reconstitution inflammatory syndrome; IRIS) رخ می‌دهد. هنگامی که ART شروع می‌شود، افراد HIV مثبت مبتلا به عفونت‌های زمینه‌ای مانند مننژیت کریپتوکوکی ممکن است به طرز عجیبی دچار وضعیت بدتری شوند زیرا سیستم ایمنی بدن آنها به قارچ حمله می‌کند و موجب بدتر شدن نشانه‌ها و گاهی مرگ می‌شود. پیش‌بینی شده که IRIS در شروع زودهنگام ART نسبت به شروع دیرهنگام (با تاخیر) ART، علت بسیاری از مرگ‌ومیرها است. علیرغم درمان مناسب برای مننژیت کریپتوکوکی با داروهای ضد-قارچ، در برخی از افراد HIV مثبت مبتلا به مننژیت کریپتوکوکی، ممکن است عود بیماری اتفاق افتد. تا به امروز، کارآزمایی‌های اندکی برای بررسی اثر ART بر مرگ‌ومیر، تعداد IRIS، یا عود انجام شده است.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
ما چهار کارآزمایی مرتبط را یافتیم که در آنها بزرگسالان HIV مثبت که مبتلا به مننژیت کریپتوکوکی بودند و ART را طی چهار هفته پس از تشخیص مننژیت کریپتوکوکی آغاز کردند، با افرادی که ART را پس از چهار هفته شروع کردند، مقایسه شدند.
گردآوری نتایج حاصل از این چهار کارآزمایی نشان داد که شروع زودهنگام ART ممکن است تعداد مرگ‌ومیر را در افراد HIV مثبت مبتلا به مننژیت کریپتوکوکی افزایش دهد (شواهد با قطعیت پائین). شروع زودهنگام ART کمتر احتمال دارد منجر به عود مننژیت کریپتوکوکی شود (شواهد با قطعیت پائین). ما قادر به تصمیم‌گیری در مورد تعداد IRIS نبودیم چرا که قطعیت شواهدی که به ارزیابی IRIS کمک کردند، بسیار پائین بود. ما مطمئن نیستیم که شروع زودهنگام ART در مقایسه با شروع دیرهنگام (با تاخیر) آن، سرکوب ویرولوژیکی را در شش ماه کاهش یا آن را افزایش می‌دهد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
در مجموع، کارآزمایی‌های اندکی معیارهای ورود را به این مرور داشتند که این موضوع نتیجه‌گیری دقیق را در مورد ارتباط میان زمان‌بندی ART و مننژیت کریپتوکوکی در افراد HIV مثبت دشوار می‌سازد.
این مرور تا چه تاریخی به‌روز است؟
مطالعات را تا 7 آگوست 2017 جست‌وجو کردیم.
نتایج این مرور مربوط به بزرگسالان HIV مثبت مبتلا به مننژیت کریپتوکوکی در کشورهای با درآمد پائین و متوسط است. این داده‌ها نشان دهنده خطر بالای مرگ‌ومیر میان افرادی است که ART را طی چهار هفته پس از تشخیص مننژیت کریپتوکوکی شروع می‌کنند. با این حال، مشخص نیست که این خطر بالاتر مرگ‌ومیر، مرتبط با مننژیت IRIS کریپتوکوکی است یا خیر.
در مورد زمان بهینه شروع درمان آنتی-رتروویرال (antiretroviral therapy; ART) در افراد HIV مثبت مبتلا به مننژیت کریپتوکوکی همچنان عدم قطعیت وجود دارد. این عدم قطعیت ناشی از تناقض داده‌های مربوط به خطر مرگ‌ومیر و بروز سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (immune reconstitution inflammatory syndrome; IRIS) است که در آن ART کمتر از چهار هفته پس از درمان مننژیت کریپتوکوکی شروع می‌شود.
مقایسه پیامدهای آغاز زودهنگام ART (کمتر از چهار هفته پس از شروع درمان ضد-قارچی) در مقابل شروع دیرهنگام (با تاخیر) ART (چهار هفته یا بیشتر پس از شروع درمان ضد-قارچی) در افراد HIV مثبت مبتلا به مننژیت کریپتوکوکی هم‌زمان.
پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE، و Embase را برای یافتن کارآزمایی‌های منتشر شده بین 1 ژانویه 1980 تا 7 آگوست 2017 جست‌وجو کردیم. پایگاه‌های بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌ها، از جمله ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP)، و چکیده مقالات کنفرانس‌ها را از International AIDS Society (IAS) و Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) برای یافتن مطالعات در حال انجام یا منتشر نشده بین سال‌های 2015 و 2017 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مطالعات وارد شده را برای شناسایی مطالعات بیشتر مرور کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را انتخاب کردیم که شروع زودهنگام و دیرهنگام (با تاخیر) ART را در مبتلایان به HIV مثبت با مننژیت کریپتوکوکی مقایسه کردند. کودکان، بزرگسالان و نوجوانان با هر شرایطی برای ورود مناسب بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم معیارهای ورود را اعمال و داده‌ها را استخراج کردند. پیامدهای دو حالتی را به صورت خطر نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان (CI) ارائه دادیم. داده‌های مربوط به زمان سپری شده تا مرگ را به صورت نسبت خطر با 95% فاصله اطمینان (CI) گزارش کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
چهار کارآزمایی با 294 شرکت‌کننده بزرگسال معیارهای ورود را به این مرور داشتند. شرکت‌کنندگان عمدتا از کشورهایی با درآمد پائین و متوسط بودند. دو کارآزمایی، مننژیت کریپتوکوکی را با آمفوتریسین B و فلوکونازول درمان کردند؛ کارآزمایی سوم از مونوتراپی فلوکونازول استفاده کرد؛ و کارآزمایی چهارم از داروی ضد-قارچ مشخصی استفاده نکرد.
شروع زودهنگام ART ممکن است مورتالیتی به هر علتی را در مقایسه با شروع دیرهنگام (با تاخیر) ART افزایش دهد (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.97؛ 294 شرکت‌کننده؛ 4 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت پائین). شروع زودهنگام ART می‌تواند عود مننژیت‌های کریپتوکوکی را در مقایسه با شروع دیرهنگام (با تاخیر) ART کاهش دهد (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.07 تا 1.04؛ 205 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت پائین ). ما مطمئن نیستیم که شروع زودهنگام ART، عوارض IRIS کریپتوکوکی را در مقایسه با شروع دیرهنگام (با تاخیر) ART کاهش می‌دهد یا افزایش (RR: 3.56؛ 95% CI؛ 0.51 تا 25.02؛ 205 شرکت‌کننده؛ 2؛ I2 = 54%؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما مطمئن نیستیم که شروع زودهنگام ART، ساپرس کردن ویرولوژیکی را در شش ماه در مقایسه با شروع دیرهنگام (با تاخیر) ART کاهش می‌دهد یا افزایش (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.22؛ 205 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2= 0%؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
ما قادر به ترکیب نتایج مربوط به نرخ پاک‌سازی قارچی نبودیم که از دو کارآزمایی که این پیامد را گزارش کردند به دست آمد، نتایج کارآزمایی‌های فردی نشان داد تفاوتی از نظر پاک‌سازی قارچی در مایع مغزی‌نخاعی بین بازوهای کارآزمایی وجود نداشت. به همین ترتیب، قادر به ترکیب نتایج مربوط به عوارض جانبی در کارآزمایی‌هایی که این پیامد را گزارش کردند نبودیم؛ نتایج کارآزمایی‌های فردی هیچ تفاوتی را در وقوع عوارض جانبی درجه 3 تا 5 بین بازوهای کارآزمایی نشان نداد.
سه مورد از چهار کارآزمایی وارد شده در معرض خطر پائین یا نامشخص سوگیری مربوط به پیامد اولیه مورتالیتی به هر علتی قرار داشتند. با این حال، به دلیل پیامد گزارش‌دهی انتخابی و سایر سوگیری‌ها، یک کارآزمایی را در معرض خطر بالای سوگیری (bias) ارزیابی کردیم. این موضوع، علاوه بر تعداد اندک عوارض بالینی و عدم دقت در برآوردهای تاثیر، منجر به کاهش قطعیت شواهد به سطح پائین یا بسیار پائین شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.