ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم درمان‌هایی که از تشکیل رگ‌های خونی جدید (آنژیوژنز) پیشگیری می‌کنند، چه تاثیری بر بهبود پیامدها در زنان مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer; EOC) دارند.
سرطان تخمدان هشتمین سرطان شایع در زنان در سراسر جهان است که نرخ مورتالیتی سالانه آن 4.2 در هر 100,000 زن گزارش می‌شود. EOC از لایه‌های سطحی تخمدان‌ها یا لوله‌های فالوپ سرچشمه گرفته و 90% از تمام موارد سرطان تخمدان را تشکیل می‌دهد.
درمان EOC شامل جراحی برای برداشتن رسوبات سرطانی و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم (داروهایی که سلول‌های با رشد سریع را از بین می‌برند) است. با این حال، علیرغم پاسخ اولیه خوب، بسیاری از مبتلایان به بیماری پیشرفته در نهایت نیاز به درمان بیشتری دارند.
سرطان‌ها برای تامین اکسیژن و مواد مغذی برای رشد به رگ‌های خونی جدید نیاز دارند؛ مهار آنژیوژنز ممکن است رشد سرطان را کُند یا متوقف کند. آنژیوژنز را می‌توان با خاموش کردن (smothering) هورمون آنژیوژنز (به نام VEGF) همراه با یک آنتی‌بادی مونوکلونال (آنتی‌بادی که یک هدف واحد را تشخیص می‌دهد) یا با ایجاد تداخل در پاسخ‌های سلولی به اتصال VEGF به گیرنده آن (VEGF-R)، با مهار آنزیم‌های (تیروزین کینازها (tyrosine kinases; TK)) مرتبط با VEGF-R (مهار کننده تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitor; TKI)) مسدود کرد.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
تمام مطالعات مرتبط را در زنان مبتلا به EOC جمع‌آوری و آنالیز کردیم. مطالعات مهار کننده‌های آنژیوژنز را با یا بدون شیمی‌درمانی مرسوم، یا عوامل بیولوژیکی مختلف در برابر درمان با دارونما (placebo) (داروی ساختگی)، عدم درمان یا عوامل بیولوژیکی متفاوت مقایسه کردند. ما بررسی کردیم که این داروها طول عمر زنان مبتلا به EOC را پس از درمان بهبود بخشیدند یا خیر (بقای کلی (overall survival; OS))، یا اینکه داروها رشد مجدد بیماری (بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS)) را به تعویق می‌اندازند یا خیر، آسیب‌های ناشی از درمان (عوارض جانبی) چه هستند، و تاثیری بر کیفیت زندگی بیماران دارند یا خیر. اینکه چگونه EOC به شیمی‌درمانی بعدی پاسخ می‌دهد، بستگی دارد به شیمی‌درمانی قبلی و زمان انجام آخرین شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم، بنابراین نتایج را بر اساس اینکه افراد مبتلا به EOC تازه تشخیص داده شده بودند یا راجعه، و بر اساس حساسیت تومور به پلاتینوم، آنالیز کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 50 مطالعه را با حضور 14,836 زن یافتیم.
نتایج اصلی
EOC تازه تشخیص داده شده
درمان با آنتی‌بادی مونوکلونال (به نام بواسیزوماب (bevacizumab) یا آواستین (Avastin)) که همراه با شیمی‌درمانی انجام می‌شود و به عنوان درمان نگهدارنده ادامه می‌یابد، احتمالا تاثیر کمی بر بقای (survival) بیمار پس از تشخیص اولیه EOC دارد. شواهد برای به تاخیر افتادن پیشرفت بیماری بسیار نامطمئن است. درمان موجب افزایش عوارض جانبی جدی و کاهشی جزئی در کیفیت زندگی می‌شود.
TKIهایی که با شیمی‌درمانی تجویز شده و به عنوان درمان نگهدارنده ادامه می‌یابند، احتمالا تاثیر کمی بر بقای بیمار پس از تشخیص اولیه EOC دارند، اما ممکن است پیشرفت بیماری را به تاخیر اندازند. درمان باعث کاهش جزئی در کیفیت زندگی، و افزایش جزئی در خطر بروز عوارض جانبی جدی، و افزایش شدید خطر نیاز به درمان برای فشار خون بالا (هیپرتانسیون) می‌شود.
EOC عود کننده (حساس به پلاتینوم؛ عود بیش از یک سال پس از آخرین شیمی‌درمانی بر پایه پلاتینوم)
برای زنان مبتلا به EOC راجعه حساس به پلاتینوم، بواسیزوماب که همراه با شیمی‌درمانی تجویز شده و به عنوان درمان نگهدارنده ادامه می‌یابد ممکن است تاثیر کمی بر بقای بیمار داشته باشد، اما ممکن است پیشرفت بیماری را به تاخیر اندازد. این درمان ممکن است تاثیر کمی بر کیفیت زندگی داشته باشد، اما موجب افزایش اندکی در خطر بروز عوارض جانبی جدی می‌شود. همه مطالعات نشان دادند که درمان باعث افزایش نرخ هیپرتانسیون می‌شود.
در همین گروه از زنان، TKIهایی که با شیمی‌درمانی تجویز شده و به عنوان درمان نگهدارنده ادامه می‌یابند، احتمالا تاثیر کمی بر بقای بیمار پس از عود تومور دارند، احتمالا پیشرفت بیماری را به تاخیر انداخته و ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر کیفیت زندگی داشته باشند. قادر به تخمین تاثیر بر عوارض جانبی جدی کلی نبودیم، اگرچه هیپرتانسیون شدید با درمان شایع‌تر بود.
EOC عود کننده (مقاوم به پلاتینوم؛ عود طی شش ماه پس از آخرین شیمی‌درمانی بر پایه پلاتینوم)
برای زنان مبتلا به EOC راجعه مقاوم به پلاتینوم، بواسیزوماب بقا را افزایش داد و احتمالا موجب تاخیر زیادی در پیشرفت بیماری می‌شود. با این حال، درمان خطر قابل‌توجهی را برای بروز هیپرتانسیون ایجاد کرده و ممکن است خطر پرفوراسیون روده را افزایش دهد. دیگر عوارض جانبی جدی و هم‌چنین پیامدهای کیفیت زندگی به‌طور متناقضی گزارش شدند.
افزودن TKIها به شیمی‌درمانی در این گروه احتمالا بقا را تحت تاثیر قرار نمی‌دهد، اما ممکن است پیشرفت بیماری را به تاخیر اندازد، و تفاوت معنی‌دار کمی در کیفیت زندگی ایجاد کند. با این حال، TKIها خطر عوارض جانبی جدی را اندکی افزایش می‌دهند. تاثیر درمان بر نرخ پرفوراسیون روده و هیپرتانسیون بسیار نامطمئن است، که عمدتا به دلیل کوچک بودن مطالعات و داروهای مختلف TKI مورد استفاده در مطالعات مختلف است.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
این وضعیت زمینه‌ای است که به سرعت در حال گسترش بوده و شواهد ممکن است با انتشار مطالعات بیشتر و پیگیری طولانی‌تر مطالعات تغییر کند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور، مرور قبلی انجام شده را در سال 2011 با شواهد به‌روز شده تا سپتامبر 2022 به‌روز می‌کند.
پیام‌های کلیدی
سرطان اپیتلیال تخمدان (EOC) تازه تشخیص داده شده
تاثیرات بواسیزوماب و درمان آنتی آنژیوژنز با TKI در زنان مبتلا به EOC تازه تشخیص داده شده نامطمئن است.
این درمان‌ها ممکن است با کاهش کیفیت زندگی و افزایش عوارض جانبی جدی، تاثیر حداقلی بر طول عمر زنان یا رشد مجدد بیماری (پیشرفت) داشته باشند.
EOC حساس به پلاتینوم
بواسیزوماب و TKIها احتمالا پیشرفت بیماری را به تاخیر می‌اندازند، اما ممکن است طول عمر زنان را بهبود بخشند یا تاثیری نداشته باشند.
EOC مقاوم به پلاتینوم
بواسیزوماب ممکن است طول عمر زنان را بهبود بخشیده و احتمالا موجب تاخیر زیادی در پیشرفت بیماری می‌شود.
TKIها احتمالا پیشرفت بیماری را به تاخیر می‌اندازند، اما ممکن است طول عمر زنان را بهبود بخشند یا تاثیری نداشته باشند.
به نظر می‌رسد که نقشی برای درمان آنتی آنژیوژنز وجود دارد، اما با توجه به بار (burden) درمانی بالا و هزینه‌های اقتصادی درمان‌های نگهدارنده، استفاده از آنها باید به دقت در نظر گرفته شوند.
بواسیزوماب احتمالا OS و PFS را در EOC عود کننده مقاوم به پلاتینوم بهبود می‌بخشد. در بیماری عود کننده حساس به پلاتینوم، بواسیزوماب و TKIها احتمالا PFS را بهبود می‌بخشند، اما ممکن است OS را بهبود ببخشند یا تاثیری نداشته باشند. نتایج برای TKIها در EOC عود کننده مقاوم به پلاتینوم مشابه هستند. تاثیرات مداخله روی OS یا PFS در EOC تازه تشخیص داده شده، با کاهش QoL و افزایش عوارض جانبی کمتر قطعی است. به‌طور کلی داده‌های عوارض جانبی و QoL متفاوت‌تر از داده‌های PFS گزارش شدند.
به نظر می‌رسد که نقشی برای درمان آنتی آنژیوژنز وجود دارد، اما با توجه به بار (burden) درمانی بیشتر و هزینه‌های اقتصادی درمان‌های نگهدارنده، مزایا و خطرات درمان‌های آنتی آنژیوژنز باید به دقت در نظر گرفته شوند.
بسیاری از زنان مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer; EOC) نسبت به داروهای شیمی‌درمانی معمول مقاومت نشان می‌دهند. داروهایی که آنژیوژنز (angiogenesis) (رشد عروق خونی جدید) را که برای رشد تومور ضروری هستند، مهار می‌کنند، رشد سرطان را با جلوگیری از خونرسانی به ندول‌های تومور، کنترل می‌کنند.
مقایسه اثربخشی و سمّیت مهار کننده‌های آنژیوژنز در درمان سرطان اپیتلیال تخمدان (EOC).
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را از طریق جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase (از 1990 تا 30 سپتامبر 2022) شناسایی کردیم. پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی را جست‌وجو کرده و برای کسب اطلاعات بیشتر با محققین کارآزمایی‌های تکمیل شده و در حال انجام تماس گرفتیم.
RCTهایی که مهار کننده‌های آنژیوژنز را با شیمی‌درمانی استاندارد، انواع دیگری از درمان‌های ضد سرطان، دیگر مهار کننده‌های آنژیوژنز با یا بدون درمان‌های دیگر، یا دارونما (placebo)/عدم درمان در شرایط درمان نگهدارنده، در زنان مبتلا به EOC مقایسه کردند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. پیامدها عبارت بودند از بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS)، کیفیت زندگی (QoL)، عوارض جانبی (درجه 3 و بالاتر) و هیپرتانسیون (درجه 2 و بالاتر).
تعداد 50 مطالعه (14,836 شرکت‌کننده) را برای گنجاندن شناسایی کردیم (شامل پنج مطالعه از نسخه قبلی این مرور): 13 مطالعه فقط در زنان مبتلا به EOC تازه تشخیص داده شده و 37 مطالعه در زنان مبتلا به EOC راجعه (نه مطالعه در EOC حساس به پلاتینوم؛ 19 مطالعه در EOC مقاوم به پلاتینوم؛ نه مطالعه با موارد دارای حساسیت (sensitivity) مختلط یا نامشخص به پلاتینوم). نتایج اصلی در زیر ارائه می‌شوند.
EOC تازه تشخیص داده شده
بواسیزوماب (bevacizumab)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال که به فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (vascular endothelial growth factor; VEGF) متصل می‌شود، همراه با شیمی‌درمانی تجویز شده و به عنوان درمان نگهدارنده ادامه می‌یابد، در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در OS ایجاد می‌کند (نسبت خطر (HR): 0.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 تا 1.07؛ 2 مطالعه، 2776 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهد برای PFS بسیار نامطمئن است (HR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.05؛ 2 مطالعه، 2746 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اگرچه این ترکیب منجر به کاهش جزئی در QoL کلی می‌شود (تفاوت میانگین (MD): 6.4-؛ 95% CI؛ 8.86- تا 3.94-؛ 1 مطالعه، 890 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). این ترکیب احتمال بروز هرگونه عارضه جانبی (درجه ≥ 3) را افزایش داده (خطر نسبی (RR): 1.16؛ 95% CI؛ 1.07 تا 1.26؛ 1 مطالعه، 1485 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است منجر به افزایش زیادی در هیپرتانسیون (درجه ≥ 2) شود (RR: 4.27؛ 95% CI؛ 3.25 تا 5.60؛ 2 مطالعه، 2707 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
مهار کننده‌های تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitors; TKIs) برای مسدود کردن گیرنده‌های VEGF (یا به اختصار VEGF-R)، که همراه با شیمی‌درمانی تجویز شده و به عنوان درمان نگهدارنده ادامه می‌یابند، احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در OS ایجاد کرده (HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.17؛ 2 مطالعه، 1451 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و احتمالا PFS را اندکی افزایش می‌دهند (HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.00؛ 2 مطالعه، 2466 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این ترکیب احتمالا QoL را اندکی کاهش می‌دهد (MD: -1.86؛ 95% CI؛ 3.46- تا 0.26-؛ 1 مطالعه، 1340 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط)، اما هرگونه عارضه جانبی (درجه ≥ 3) را اندکی افزایش می‌دهد (RR: 1.31؛ 95% CI؛ 1.11 تا 1.55؛ 1 مطالعه، 188 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است موجب افزایش زیادی در هیپرتانسیون (درجه ≥ 3) شود (RR: 6.49؛ 95% CI؛ 2.02 تا 20.87؛ 1 مطالعه، 1352 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
EOC راجعه (حساس به پلاتینوم)
شواهدی با قطعیت متوسط از سه مطالعه (با 1564 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که بواسیزوماب با شیمی‌درمانی، و ادامه آن به عنوان درمان نگهدارنده، در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در OS ایجاد می‌کند (HR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.02)، اما احتمالا PFS را بهبود می‌بخشد (HR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.63). این ترکیب ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در QoL شود (MD: 0.8؛ 95% CI؛ 2.11- تا 3.71؛ 1 مطالعه، 486 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، اما نرخ بروز هرگونه عارضه جانبی (درجه ≥ 3) را اندکی افزایش می‌دهد (RR: 1.11؛ 1.07 تا 1.16؛ 3 مطالعه، 1538 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). هیپرتانسیون (درجه ≥ 3) در بازوهای دارای بواسیزوماب شایع‌تر بود (RR: 5.82؛ 95% CI؛ 3.84 تا 8.83؛ 3 مطالعه، 1538 شرکت‌کننده).
TKI همراه با شیمی‌درمانی ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS شود (HR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.11؛ 1 مطالعه، 282 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، احتمالا PFS را افزایش داده (HR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.72؛ 1 مطالعه، 282 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر QoL داشته باشد (MD: 6.1؛ 95% CI؛ 0.96- تا 13.16؛ 1 مطالعه، 146 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). هیپرتانسیون (درجه ≥ 3) با TKIها شایع‌تر بود (RR: 3.32؛ 95% CI؛ 1.21 تا 9.10).
EOC راجعه (مقاوم به پلاتینوم)
بواسیزوماب همراه با شیمی‌درمانی و ادامه آن به عنوان درمان نگهدارنده موجب افزایش OS شده (HR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.61 تا 0.88؛ 5 مطالعه، 778 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) و احتمالا به افزایش زیادی در PFS می‌انجامد (HR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.58؛ 5 مطالعه، 778 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این ترکیب ممکن است منجر به افزایش شدید در هیپرتانسیون (درجه ≥ 2) شود (RR: 3.11؛ 95% CI؛ 1.83 تا 5.27؛ 2 مطالعه، 436 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). نرخ فیستول/پرفوراسیون روده (درجه ≥ 2) ممکن است با بواسیزوماب کمی بیشتر باشد (RR: 6.89؛ 95% CI؛ 0.86 تا 55.09؛ 2 مطالعه، 436 شرکت‌کننده).
شواهد حاصل از هشت مطالعه نشان می‌دهد که TKIها همراه با شیمی‌درمانی احتمالا موجب تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS می‌شوند (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.08؛ 940 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که این ترکیب ممکن است PFS را افزایش داده (HR: 0.70؛95% CI؛ 0.55 تا 0.89؛ 940 شرکت‌کننده)، و منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت معنی‌دار در QoL شود (MD از 0.19- در 6 هفته تا 3.40- در 4 ماه متغیر بود). این ترکیب احتمال بروز هرگونه عارضه جانبی (درجه ≥ 3) را اندکی افزایش می‌دهد (RR: 1.23؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.49؛ 3 مطالعه، 402 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا). تاثیر مداخله بر نرخ فیستول/پرفوراسیون روده نامطمئن است (RR: 2.74؛ 95% CI؛ 0.77 تا 9.75؛ 5 مطالعه، 557 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.