داروهای ضد-فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti‐VEGF) در درمان اِدم ماکولار ناشی از دیابت

هدف این مطالعه مروری چیست؟
هدف این مرور کاکرین آن بود که بدانیم بهترین نوع داروی آنتی-VEGF برای اِدم ماکولار ناشی از دیابت (diabetic macular oedema; DMO) کدام است. پژوهشگران کاکرین برای پاسخ به این سوال تمامی مطالعات مرتبط را گردآوری کرده و مورد تجزیه‌و‌تحلیل قرار دادند و 24 مطالعه را یافتند.

پیام‌های کلیدی
داروهای آنتی-VEGF که داخل چشم تزریق می‌شوند، در مقایسه با عدم بهبودی متوسط با لیزر فوتوکوآگولاسیون، بینایی را در افراد مبتلا به DMO بهبود می‌بخشند. یکی از این داروها، آفلیبرسپت (aflibercept)، احتمالا پس از یک سال دارای عملکرد نسبتا بهتری است. به نظر می‌رسید که استفاده از هر کدام از این داروها با مضرات مهمی همراه نبوده است.

در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
بافت حساس به نور در ناحیه خلفی چشم با عنوان شبکیه (retina) شناخته می‌شود. ناحیه مرکزی شبکیه، ماکولا (macula) نامیده می‌شود. افراد مبتلا به دیابت می‌توانند از محل شبکیه چشم‌شان دچار مشکلاتی شوند، که با عنوان رتینوپاتی (retinopathy) شناخته می‌شود. هم‌چنین برخی از افراد مبتلا به رتینوپاتی دیابتیک می‌توانند دچار اِدم (تورم یا ضخیم شدن) در ناحیه ماکولا شوند. DMO یک عارضه شایع از رتینوپاتی دیابتیک است و می‌تواند منجر به از دست دادن بینایی شود.

یکی از انواع درمان DMO درمان آنتی-VEGF است. این دارو از طریق تزریق داخل چشمی تجویز می‌شود، و می‌تواند تورم را در ناحیه خلفی چشم کاهش داده و از نابینایی پیشگیری کند. امروزه از سه نوع اصلی از داروهای آنتی-VEGF استفاده می‌شوند: آفلیبرسپت (aflibercept) (EyeleaTM)، بواسیزوماب (bevacizumab) (Avastin) و رانیبیزوماب (ranibizumab) (LucentisTM). فقط آفلیبرسپت و رانیبیزوماب برای درمان DMO مجوز تجویز را دریافت کرده‌اند. هر سه دارو برای پیشگیری از کاهش بینایی و در جهت بهبود بینایی استفاده می‌شوند. آنها این کار را با کاهش سرعت رشد رگ‌های خونی جدید و در نتیجه کاهش تورم پشت چشم انجام می‌دهند. این داروها ممکن است دارای عوارض جانبی، به ویژه در ارتباط با اثرات روی عروق خونی در دیگر نواحی بدن، باشند، مانند سکته مغزی (stroke) و حملات قلبی (heart attack).

نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
پژوهشگران کاکرین 24 مطالعه مرتبط را شناسایی کردند. چهارده مطالعه از این مطالعات توسط صنایع حمایت شده و در آمریکا، اروپا یا آسیا انجام شدند. تامین مالی ده مطالعه، مستقل از بودجه صنایع بوده و در آمریکا، اروپا، خاورمیانه (Middle East) و آمریکای جنوبی به اجرا درآمدند.

این مطالعات به بررسی رانیبیزوماب، بواسیزوماب و آفلیبرسپت پرداختند. این داروهای آنتی-VEGF با عدم درمان، درمان با دارونما (placebo)، درمان با لیزر، یا با یکدیگر مقایسه شدند. داروها به صورت ماهانه، هر دو ماه یک بار، در مواقع نیاز یا روش «treat and extend»، به این صورت که در صورت مشاهده پایداری در وضعیت ایجادشده، دوره‌های زمانی بین درمان‌ها افزایش داده می‌شود، تجویز شدند. تصمیمات درباره درمان مجدد بر مبنای حدت بینایی یا با معاینه ناحیه خلفی چشم، اتخاذ شدند.

این مرور نتایج زیر را آشکار ساخت.

• هر سه داروی آنتی-VEGF از بروز نابینایی پیشگیری کرده و بینایی را در افراد مبتلا به DMO بهبود بخشیدند (شواهد با قطعیت بالا).

• افرادی که رانیبیزوماب دریافت کردند، در مقایسه با افراد درمان‌شده با آفلیبرسپت، کمی کمتر احتمال داشت که بینایی آن‌ها یک سال پس از شروع درمان، بهبود یابد (شواهد با قطعیت متوسط). بینایی تقریبا سه نفر از هر 10 فرد درمان‌شده با رانیبیزوماب، تا 3 خط یا بیش‌تر بهبود یافت و یک نفر از هر 10 نفر بیشتر توانستند این نتیجه را با مصرف آفلیبرسپت به دست آورد.

• افرادی که رانیبیزوماب و بواسیزوماب دریافت کردند، احتمالا یک سال پس از شروع درمان، دارای پیامد بینایی مشابهی بودند (شواهد با قطعیت متوسط).

• آفلیبرسپت، رانیبیزوماب و بواسیزوماب به لحاظ ایجاد مضرات سیستمیک جدی و شایع (از جمله هر نوع بیماری که نیازمند بستری در بیمارستان بوده یا منجر به ناتوانی یا مرگ شود) مشابه هستند (شواهد با قطعیت متوسط یا بالا) اما از نظر وقوع حوادث ترومبوآمبولی شریانی (عمدتا سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد و مرگ عروقی) و مرگ به هر دلیل، دارای قطعیت کم‌تری است (شواهد با قطعیت بسیار پائین).

این مطالعه مروری تا چه زمانی به‌روز است؟
پژوهشگران کاکرین برای شناسایی مطالعاتی که تا 26 اپریل 2017 منتشر شدند، جست‌وجو کردند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

داروهای آنتی-VEGF در بهبود بینایی در افراد مبتلا به DMO اثربخش هستند، به‌طوری که به ازای هر 10 نفر، سه تا چهار نفر احتمالا به 3 خط یا بیش‌تر از VA پس از یک سال می‌رسند. آفلیبرسپت نسبت به رانیبیزوماب و بواسیزوماب در افراد مبتلا به DMO پس از یک سال، از نظر جنبه‌های بینایی و آناتومیک مزایایی دارد، اما مشخص نیست که در طولانی‌مدت هم به این صورت باشد. نیاز به شواهد بیشتری در مورد اثرات مقایسه‌ای طولانی‌مدت (بیشتر از دو سال) این عوامل آنتی-VEGF وجود دارد. شواهد به دست آمده از RCT ممکن است در عمل در دنیای واقعی صدق نکند، جایی که افرادی که نیاز به درمان آنتی‌آنژیوژنز دارند اما اغلب تحت درمان قرار نمی‌گیرند و تحت نظر نیستند.

هیچ سیگنالی را از تفاوت در بی‌خطری کلی میان این سه داروی آنتی‌آنژیوژنیک که در حال حاضر برای درمان DMO در دسترس هستند، به دست نیاوردیم اما برآوردهای ما در مورد رویدادهای قلبی-عروقی و مرگ، دقیق نیستند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

اِدم ماکولار ناشی از دیابت (diabetic macular oedema; DMO) یک عارضه شایع ناشی از رتینوپاتی دیابتیک (diabetic retinopathy) است. درمان آنتی‌آنژیوژنیک (antiangiogenic) با داروهای ضد-فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti-vascular endothelial growth factor; anti‐VEGF) می‌توانند منجر به کاهش اِدم و بهبود دید شده و از کاهش بیش‌تر بینایی پیشگیری کنند. این داروها به عنوان روش استاندارد مراقبت برای افراد مبتلا به DMO جایگزین لیزر فوتوکوآگولاسیون (laser photocoagulation) شده‌اند.

اهداف: 

نسخه به‌روز شده 2014 این مطالعه مروری، شواهدی را با کیفیت بالا فراهم آورد مبنی بر اینکه مدالیتی‌های آنتی-VEGF در مقایسه با لیزر فوتوکوآگولاسیون، برای درمان DMO دارای مزیت است. هدف این مطالعه مروری به‌روزشده، مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف داروهای مختلف آنتی-VEGF با استفاده از روش‌های متاآنالیز شبکه‌ای (network meta‐analysis) است.

روش‌های جست‌وجو: 

در تاریخ 26 اپریل 2017، در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی مختلف جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که به مقایسه هر نوع داروی آنتی‌آنژیوژنیک با مکانیزم عملکرد آنتی-VEGF در مقابل یک داروی آنتی-VEGF دیگر، یک درمان دیگر، درمان ساختگی (sham) یا عدم درمان در افراد مبتلا به DMO پرداختند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های استاندارد کاکرین برای متاآنالیز جفتی (pair-wise) استفاده کرده و شواهد را با استفاده از روش‌های متاآنالیز شبکه‌ای تقویت کردیم. روی اثربخشی و بی‌خطری نسبی سه دارو که بیشترین استفاده را دارند، به عنوان مداخلات مستقیم برای استفاده در بالین تمرکز کردیم: آفلیبرسپت (aflibercept) و رانیبیزوماب (ranibizumab)، که دارای تائیدیه هستند؛ و بواسیزوماب (bevacizumab) که تائیدیه برای این منظور ندارد.

داده‌های مربوط به سه پیامد اثربخشی (به دست آوردن 15 حرف یا بیشتر در مطالعه درمان زودهنگام رتینوپاتی دیابتیک (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; ETDRS)؛ میانگین تغییر در بهترین حدت بینایی اصلاح‌شده (best‐corrected visual acuity; BCVA)؛ میانگین تغییر در ضخامت ناحیه مرکزی شبکیه (central retinal thickness; CRT)، سه پیامد بی‌خطری (تمامی عوارض جانبی سیستمیک شدید (SSAEs)؛ تمامی مرگ‌ها با هر علتی (all‐cause death)؛ حوادث ترومبوآمبولی شریانی (arterial thromboembolic events)) و کیفیت زندگی را به دست آوردیم.

برای تمامی تجزیه‌وتحلیل‌ها از پکیج متاآنالیز شبکه‌ای Stata استفاده کردیم. خطر سوگیری (bias) مقایسه‌های ترکیبی را بر مبنای سهم واریانس هر مطالعه بررسی کرده، و به هر مطالعه یک خطر سوگیری کلی را اختصاص دادیم.

نتایج اصلی: 

بیست و چهار مطالعه شامل 6007 شرکت‌کننده مبتلا به DMO و نابینایی در حد متوسط بودند، که از میان آن‌ها دو مطالعه 265 چشم متعلق به 230 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کرده و یک مطالعه متقاطع (cross‐over) روی 56 شرکت‌کننده (62 چشم) انجام شد، که به صورت کارآزمایی با بازوی موازی (parallel‐arm trial) به اجرا درآمد. داده‌های مربوط به داروهای موردنظر از سه مطالعه صورت‌گرفته روی آفلیبرسپت (975 چشم)، هشت مطالعه انجام‌شده روی بواسیزوماب (515 چشم) و 14 مطالعه صورت‌گرفته روی رانیبیزوماب (1518 چشم) گردآوری شدند. در مورد روش‌های درمانی غیر مورد نظر یا درمان‌های غیرمتداول (legacy treatment)، سه مطالعه صورت‌گرفته را روی پگاپتانیب (pegaptanib) (541 چشم)، پنج مطالعه انجام‌شده را روی رانیبیزوماب به علاوه لیزر فوری (prompt laser) (557 چشم)، یک مطالعه روی رانیبیزوماب به علاوه لیزر تاخیری (deferred laser) (188 چشم)، 13 مطالعه صورت‌گرفته را روی لیزر فوتوکوآگولاسیون (936 چشم) و شش مطالعه صورت‌گرفته را روی درمان ساختگی (793 چشم) وارد مرور کردیم.

آفلیبرسپت، بواسیزوماب و رانیبیزوماب همگی در بهبود بینایی تا 3 خط یا بیش‌تر پس از یک سال، نسبت به لیزر اثربخش‌تر بودند (شواهد با قطعیت بالا). بینایی حدود یک نفر از هر 10 نفر به وسیله لیزر، و بینایی حدود سه نفر از هر 10 نفر به وسیله درمان آنتی-VEGF بهبود می‌یابد: خطر نسبی (RR) در مقابل لیزر برای آفلیبرسپت: 3.66 (95% CI؛ 2.79 تا 4.79)؛ RR برای بواسیزوماب: 2.47 (95% CI؛ 1.81 تا 3.37)؛ RR برای رانیبیزوماب: 2.76 (95% CI؛ 2.12 تا 3.59). به‌طور متوسط، یک سال پس از استفاده از لیزر، هیچ تغییری در حدت بینایی (VA) وجود نداشت، در مقابل استفاده از درمان آنتی-VEGF منجر به دستیابی به 1 یا 2 خط شد: تفاوت میانگین (MD) لیزر در مقابل آفلیبرسپت: 0.20- (95% CI؛ 0.22- تا 0.17-) logMAR؛ MD در مقابل بواسیزوماب: 0.12- (95% CI؛ 0.15- تا 0.09-) logMAR؛ MD در مقابل رانیبیزوماب: 0.12- (%95 CI؛ 0.14- تا 0.10-) logMAR. قطعیت شواهد برای مقایسه آفلیبرسپت و رانیبیزوماب با لیزر در سطح بالا، و برای مقایسه بواسیزوماب با لیزر، به دلیل عدم سازگاری بین شواهد مستقیم و غیرمستقیم، در سطح متوسط بود.

احتمال دستیابی به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول، در افراد دریافت‌کننده رانیبیزوماب در مقابل افرادی که با آفلیبرسپت درمان شدند، کم‌تر بود: RR: 0.75؛ (95% CI؛ 0.60 تا 0.94)، شواهد با قطعیت متوسط. به ازای هر 1000 نفری که با آفلیبرسپت درمان می‌شوند، اگر با رانیبیزوماب درمان شوند، 92 نفر کم‌تر به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول دست خواهند یافت (22 نفر تا 148 نفر کم‌تر). به‌طور متوسط، افراد دریافت‌کننده رانیبیزوماب پس از یک سال دارای VA بدتری بودند (MD؛ 0.08 واحد logMAR؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.11)، شواهد با قطعیت متوسط؛ و CRT بالاتری داشتند (MD؛ 39 میکرومتر؛ 95% CI؛ 2 میکرومتر تا 76 میکرومتر؛ شواهد با قطعیت پائین). رانیبیزوماب و بواسیزوماب در مقابل آفلیبرسپت با یکدیگر قابل مقایسه بوده و تفاوتی به لحاظ VA نداشتند: RR برای دستیابی به 3 خط یا بیش‌تر از VA در سال اول: 1.11 (95% CI؛ 0.87 تا 1.43)، شواهد با قطعیت متوسط، و تفاوت در تغییر VA، معادل 0.00 (95% CI؛ 0.02- تا 0.03) logMAR، شواهد با قطعیت متوسط. کاهش CRT تا 29- میکرومتر (95% CI؛ 58-میکرومتر تا 1- میکرومتر؛ شواهد با قطعیت پائین)، به نفع استفاده از رانیبیزوماب بود. هیچ شواهدی مبنی بر ناهمگونی آماری کلی در تجزیه‌و‌تحلیل‌های ما وجود نداشت.

نسخه قبلی این مطالعه مروری شواهدی را با قطعیت متوسط از بی‌خطری خوب داروهای آنتی‌آنژیوژنیک در مقابل گروه کنترل به دست آورد. این نسخه به‌روزشده از داده‌هایی با طولانی‌ترین دوره‌های پیگیری در دسترس (یک یا دو سال) استفاده کرده و به این نتیجه رسید که آفلیبرسپت، رانیبیزوماب و بواسیزوماب از نظر عوارض جانبی جدی سیستمیک یا SSAEها با یکدیگر تفاوتی ندارند (شواهد با قطعیت متوسط یا بالا). با وجود این، خطر سوگیری متنوع بود، ناسازگاری لوپ (loop inconsistency) می‌توانست دیده شود و برآوردها در مورد بی‌خطری نسبی با توجه به وقوع کم‌تر از حد معمول حوادث از جمله حوادث مربوط به ترومبوآمبولی شریانی یا مرگ، به اندازه کافی دقیق نبودند (شواهد با قطعیت پائین یا بسیار پائین).

داده‌های دو-سال در دسترس بوده و فقط در چهار RCT در این مطالعه مروری گزارش شدند. بیش‌تر مطالعات حمایت‌شده از سوی صنایع پس از یک سال برچسب-باز (open‐label) بودند. یک مطالعه بزرگ که از محل بودجه عمومی تامین مالی شدند، سه دارو را پس از دو سال مقایسه کرده و هیچ تفاوتی را به دست نیاورد.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information