هدف از انجام این مرور چیست؟
هدف این مرور کاکرین آن بود که، بهترین نوع داروی ضد فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti-vascular endothelial growth factor; anti-VEGF) را برای ادم ماکولار ناشی از دیابت (DMO) دو سال پس از شروع درمان پیدا کند.
پیام‌های کلیدی
ممکن است هیچ تفاوت بالینی مهمی در پیامدهای بینایی میان داروهای آنتی VEGF در دو سال در افراد مبتلا به DMO وجود نداشته باشد، اگرچه تفاوت‌هایی را در تاثیر داروها بر ضخامت شبکیه یافتیم. هیچ شواهدی مبنی بر افزایش خطر مرگ‌ومیر یا حوادث قلبی‌عروقی ماژور با هر یک از داروها در مقایسه با گروه کنترل وجود ندارد.
ادم ماکولار ناشی از دیابت چیست؟
بافت حساس به نور در ناحیه خلفی چشم با عنوان شبکیه (retina) شناخته می‌شود. ناحیه مرکزی شبکیه، ماکولا (macula) نامیده می‌شود. افراد مبتلا به دیابت ممکن است دچار مشکلاتی در شبکیه چشم شوند که به عنوان رتینوپاتی (retinopathy) شناخته می‌شود. هم‌چنین برخی از افراد مبتلا به رتینوپاتی ناشی از دیابت می‌توانند دچار ادم (تورم یا ضخیم شدن) در ناحیه ماکولا شوند. DMO یک عارضه شایع از رتینوپاتی ناشی از دیابت بوده و می‌تواند منجر به از دست رفتن بینایی شود.
ادم ماکولار ناشی از دیابت چگونه درمان می‌شود؟
یکی از انواع درمان DMO درمان آنتی VEGF است. این نوع دارو از طریق تزریق داخل چشم تجویز می‌شود، و می‌تواند تورم را در ناحیه خلفی چشم کاهش داده و از بروز نابینایی پیشگیری کند. این داروها ممکن است دارای عوارض جانبی، به ویژه در ارتباط با عروق خونی در دیگر نواحی بدن، باشند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
نسخه قبلی این مرور تفاوت‌های اندکی را در تاثیرات میان داروهای آنتی VEGF در یک سال نشان داد، که بعید به نظر می‌رسید از نظر بالینی قابل‌توجه باشند. در این به‌روزرسانی، بررسی کردیم که پس از دو سال، تفاوتی در اثربخشی و بی‌خطری (safety) درمان وجود دارد یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
همه مطالعاتی را وارد کردیم که داروهای آنتی VEGF را با یکدیگر یا با کنترل مقایسه کرده و داده‌های دو سال را خلاصه کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 23 مطالعه مرتبط را یافتیم. سیزده مورد از مطالعات مورد حمایت صنعت از ایالات متحده آمریکا، اروپا، یا آسیا بودند. ده مطالعه هیچ بودجه صنعتی را دریافت نکرده و در ایالات متحده آمریکا، اروپا، خاورمیانه و آمریکای جنوبی انجام شدند.
نتایجی در دو سال برای داروهای رانیبیزوماب، بواسیزوماب، افلیبرسپت و برولوسیزوماب وجود داشت. یک مطالعه کونبرسپت را بررسی کرد، اما این دارو فقط در چین تایید شده است. نتایج فقط در یک سال برای جدیدترین دارو، فاریسیماب، در دسترس بودند. این داروهای آنتی VEGF با عدم درمان، درمان ساختگی، درمان با لیزر، یا با یکدیگر مقایسه شدند. افرادی که در این مطالعات شرکت کردند، داروها را هر ماه به مدت سه تا شش ماه دریافت کردند، سپس با دفعات کمتر. تصمیمات درباره درمان طولانی‌مدت بر مبنای حدت بینایی یا بر اساس معاینه ناحیه خلفی چشم، اتخاذ شدند.
ما دریافتیم که تمام داروهای آنتی VEGF از کاهش بینایی پیشگیری کرده و می‌توانند بینایی را در افراد مبتلا به DMO بهبود بخشند، بدون اینکه تفاوت مهمی در بینایی در دو سال بین افلیبرسپت، بواسیزوماب، برولوسیزوماب و رانیبیزوماب وجود داشته باشد، اگرچه افلیبرسپت و برولوسیزوماب کنترل بهتری بر تورم شبکیه نسبت به دیگر داروها داشتند.
هیچ شواهدی مبنی بر افزایش خطر مرگ‌ومیر یا حوادث قلبی‌عروقی توسط این داروها وجود نداشت، اما کیفیت این شواهد ضعیف بود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
تعداد کمی از مطالعات داده‌هایی را در مورد مقایسه داروهای آنتی VEGF در دو سال ارائه کرده، و تخمین‌ها اغلب غیر دقیق بودند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
به دنبال مطالعاتی بودیم که تا 6 اکتبر 2021 منتشر شدند.
شواهد محدودی از اثربخشی و بی‌خطری (safety) نسبی داروهای آنتی VEGF در دوره پیگیری بیش از یک سال وجود دارد. هیچ تفاوت بالینی مهمی را در پیامدهای بینایی در 24 ماه در افراد مبتلا به DMO پیدا نکردیم، اگرچه تفاوت‌هایی در تغییر CRT وجود داشت. هیچ شواهدی را مبنی بر افزایش مورتالیتی به هر علتی با هر یک از داروها در مقایسه با گروه کنترل پیدا نکردیم، اما برآوردها بسیار غیر دقیق بودند. جایی که افراد نیازمند به درمان آنتی‌آنژیوژنیک، اغلب تحت درمان قرار نمی‌گیرند، و افراد درمان شده با این داروها ممکن است کمتر از شرکتکنندگان کارآزمایی سالم باشند، شواهد به دست آمده از RCTها ممکن است در عمل در دنیای واقعی صدق نکند.
ادم ماکولار ناشی از دیابت (diabetic macular oedema; DMO) یک عارضه شایع ناشی از رتینوپاتی دیابتی (diabetic retinopathy) است. درمان آنتی‌آنژیوژنیک (antiangiogenic) با داروهای ضد فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (anti-vascular endothelial growth factor; anti‐VEGF) می‌توانند منجر به کاهش ادم و بهبود دید شده و از کاهش بیشتر بینایی پیشگیری کنند. این داروها به عنوان روش استاندارد مراقبت برای افراد مبتلا به DMO، جایگزین لیزر فوتوکوآگولاسیون (laser photocoagulation) شده‌اند. در به‌روزرسانی قبلی این مرور، شواهدی را با کیفیت متوسط پیدا کردیم که در 12 ماه، افلیبرسپت (aflibercept) برای بهبود بینایی در افراد مبتلا به DMO کمی موثرتر از رانیبیزوماب (ranibizumab) و بواسیزوماب (bevacizumab) بود، اگرچه این تفاوت ممکن است از نظر بالینی ناچیز باشد (کمتر از 0.1 لگاریتم حداقل زاویه وضوح (logarithm of the minimum angle of resolution; logMAR)، یا پنج حرف در مطالعه درمان زودرس رتینوپاتی دیابتی (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; ETDRS)، یا یک خط ETDRS).
هدف این مطالعه مروری به‌روز شده، مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف داروهای مختلف آنتی VEGF در RCTها در دوره پیگیری طولانی‌تر (24 ماه) بود.
در 8 جولای 2022، در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی مختلف جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که به مقایسه هر نوع داروی آنتی‌آنژیوژنیک با مکانیزم عملکرد آنتی VEGF در مقابل یک داروی آنتی VEGF دیگر، یک درمان دیگر، درمان ساختگی (sham) یا عدم درمان در افراد مبتلا به DMO پرداختند.
از روش‌های استاندارد کاکرین برای متاآنالیز جفتی (pair-wise) استفاده کرده و این شواهد را با استفاده از روش‌های متاآنالیز شبکه (network meta-analysis; NMA) تقویت کردیم. از بسته متاآنالیز «شبکه» Stata برای همه تحلیل‌ها استفاده کردیم. از برنامه وب CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis) برای درجه‌بندی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
تعداد 23 مطالعه (13 مطالعه با بودجه صنعت) را وارد کردیم که 3513 فرد مبتلا به DMO (میانه (median) ضخامت مرکزی شبکیه (central retinal thickness; CRT) معادل 460 میکرون، دامنه بین چارکی (interquartile range; IQR): 424 تا 482) و کاهش بینایی در حد متوسط (میانه بهترین حدت بینایی اصلاح شده (best-corrected visual acuity; BCVA): 0.48 logMAR؛ IQR؛ 0.42 تا 0.55) را وارد کردند. یک مطالعه که رانیبیزوماب را در مقابل درمان ساختگی بررسی کرد و یک مطالعه که عمدتا افراد مبتلا به DMO تحت بالینی و BCVA نرمال را وارد کرد، برای گنجاندن در NMA اثربخشی درمان مناسب نبودند.
مطابق با به‌روزرسانی قبلی این مرور، از رانیبیزوماب به عنوان داروی مرجع برای اثربخشی، و کنترل (شامل لیزر، تحت نظر قرار دادن بیمار، و درمان ساختگی) به عنوان مرجع برای بی‌خطری سیستمیک استفاده کردیم.
هشت کارآزمایی‌ها داده‌هایی را برای پیامد اولیه ارائه دادند (تغییر در BCVA در 24 ماه، در logMAR: کمتر به معنای بهتر). هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت بین مداخلات زیر و فقط رانیبیزوماب پیدا نکردیم: افلیبرسپت (تفاوت میانگین (MD): 0.05 logMAR-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.12- تا 0.02؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ بواسیزوماب (MD؛ 0.01- logMAR؛ 95% CI؛ 0.13- تا 0.10؛ شواهد با قطعیت پائین)، برولوسیزوماب (brolucizumab) (MD؛ 0.00 logMAR؛ 95% CI؛ 0.08- تا 0.07؛ شواهد با قطعیت پائین)، رانیبیزوماب به علاوه لیزر با تاخیر (MD؛ 0.00 logMAR؛ 95% CI؛ 0.11- تا 0.10؛ شواهد با قطعیت پائین)، و رانیبیزوماب به علاوه لیزر بدون تاخیر (MD؛ 0.03 logMAR؛ 95% CI؛ 0.04 - تا 0.09؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
هم‌چنین تغییر BCVA را در 12 ماه آنالیز کرده، و شواهدی را با قطعیت متوسط از افزایش اثربخشی درمان با برولوسیزوماب (MD؛ 0.07- logMAR؛ 95% CI؛ 0.10- تا 0.03- logMAR)، فاریسیماب (faricimab) (MD؛ 0.08- logMAR؛ 95% CI؛ 0.12- تا 0.05-)، و افلیبرسپت (MD؛ 0.07- logMAR؛ 95% CI؛ 0.10- تا 0.04-) در مقایسه با رانیبیزوماب به تنهایی یافتیم، اما این تفاوت می‌توانست از نظر بالینی ناچیز باشد.
در مقایسه با رانیبیزوماب به تنهایی، NMA از شش کارآزمایی هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت آن با افلیبرسپت (با قطعیت متوسط)، بواسیزوماب (با قطعیت پائین)، یا رانیبیزوماب با لیزر بدون تاخیر (با قطعیت بسیار پائین) یا لیزر با تاخیر (با قطعیت پائین) از نظر بهبودی تا سه خط ETDRS یا بیشتر در 24 ماه نشان نداد.
شواهدی با قطعیت متوسط از کاهش بیشتر CRT در 24 ماه با برولوسیزوماب (MD؛ 23- میکرون؛ 95% CI؛ 65- تا 19-) و افلیبرسپت (MD؛ 26- میکرون؛ 95% CI؛ 53- تا 0.9) در مقایسه با رانیبیزوماب وجود داشت. شواهدی با قطعیت متوسط از کاهش کمتر CRT با بواسیزوماب (MD؛ 28 میکرون؛ 95% CI؛ 0 تا 56)، رانیبیزوماب به علاوه لیزر با تاخیر (MD؛ 63 میکرون؛ 95% CI؛ 18 تا 109)، و رانیبیزوماب به علاوه لیزر فوری (MD؛ 72 میکرون؛ 95% CI؛ 25 تا 119) در مقایسه با رانیبیزوماب به تنهایی به دست آمد.
با توجه به مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) در طولانی‌ترین دوره پیگیری موجود (20 کارآزمایی)، هیچ شواهدی را مبنی بر افزایش خطر مرگ‌ومیر برای هر دارویی نسبت به گروه کنترل پیدا نکردیم، اگرچه اثرات در جهت افزایش بوده، و افزایش مرتبط از نظر بالینی نمی‌توانست رد شود. قطعیت این شواهد برای بواسیزوماب (خطر نسبی (RR): 2.10؛ 95% CI؛ 0.75 تا 5.88)، برولوسیزوماب (RR: 2.92؛ 95% CI؛ 0.68 تا 12.58)، فاریسیماب (RR: 1.91؛ 95% CI؛ 0.45 تا 8.00)، رانیبیزوماب (RR: 1.26؛ 95% CI؛ 0.68 تا 2.34) در سطح پائین، و برای کونبرسپت (conbercept) (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.01 تا 8.81) و افلیبرسپت (RR: 1.48؛ 95% CI؛ 0.79 تا 2.77) در سطح بسیار پائین بود. تخمین‌ها برای وقایع ترومبوآمبولی شریانی Antiplatelet Trialists Collaboration در 24 ماه افزایشی را با هیچ دارویی در مقایسه با گروه کنترل نشان نداد، اما NMA به‌طور کلی غیر منسجم و شواهد با قطعیت پائین یا بسیار پائین بود.
عوارض جانبی چشمی، نادر بوده و ضعیف گزارش شدند و در NMAها قابل ارزیابی نبودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.